卡馬西平在神經(jīng)科作為抗抽搐藥，在精神科作為心境穩(wěn)定劑，臨床上已廣泛使用多年，這里將從作用原理的角度敘述卡馬西平的不良反應(yīng)和藥物相互作用。

　　一、不良反應(yīng)

　　（一）抗環(huán)-磷酸腺苷效應(yīng)

　?、眱?nèi)分泌：甲狀腺刺激素經(jīng)環(huán)-磷酸腺苷激動(dòng)甲狀腺素釋放。卡馬西平抑制環(huán)-磷酸腺苷，降低甲狀腺素水平，但不引起甲狀腺機(jī)能減退；抗利尿素通過激動(dòng)環(huán)-磷酸腺苷而促進(jìn)腎小管重吸收鈉，卡馬西平抑制環(huán)-磷酸腺苷，故能抑制腎小管重吸收鈉，引起低鈉血癥。

　?、艡C(jī)率：給451例癲癇成年病人服卡馬西平，14%的有低鈉血癥（Na+≤134 mmol/L），2.8%的有嚴(yán)重低鈉血癥（Na+≤128 mmol/L）?？R西平引起兒童和青少年低鈉血癥的率僅為1%～2%。

　　⑵易感：卡馬西平血濃度較高、卡馬西平聯(lián)合奧卡西平或選擇性5-羥色胺回收抑制劑、老年和同時(shí)服利尿藥時(shí)，是低鈉血癥的易感因素。

　?、潜憩F(xiàn)：低鈉血癥表現(xiàn)為精神癥狀（虛弱、思睡和意識(shí)模糊）、神經(jīng)癥狀（頭痛、癲癇發(fā)作和昏迷）、消化癥狀（惡心、呃逆）和肌肉癥狀（痛性痙攣）。重致死亡。低鈉血癥一旦出現(xiàn)，便持續(xù)存在。

　?、忍幚恚喝绻c＜130mmol/L，應(yīng)限制水?dāng)z入。輕者嘗試減少卡馬西平用量；重者排除精神藥物性煩渴（如典型抗精神病藥和鋰）引起的低鈉血癥，換一種無低鈉血癥的精神藥物。

　　⒉體重：β3受體經(jīng)激動(dòng)環(huán)-磷酸腺苷而分解脂肪，卡馬西平抑制環(huán)-磷酸腺苷，故能抑制脂肪分解，增加體重，但程度不如丙戊酸鈉和碳酸鋰。增加體重的效應(yīng)輕是卡馬西平的一種臨床優(yōu)勢。

　　⒊脫發(fā)：卡馬西平抑制環(huán)-磷酸腺苷，藉此抑制發(fā)根部代謝，引起脫發(fā)，出現(xiàn)率不足6%，比鋰低。

　?、椿危嚎R西平抑制環(huán)-磷酸腺苷，從而抑制胎兒發(fā)育。卡馬西平誘導(dǎo)3A4酶，抑制維生素D、維生素K、葉酸、內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素和性激素和膽紅素形成，從而抑制胎兒發(fā)育。引起發(fā)育延遲，妊娠頭3月服卡馬西平，引起小兒脊柱裂危險(xiǎn)性比對照組為高（5‰～10‰：0.3‰），但比丙戊酸鈉組為低（5‰～10‰：10‰～50‰）。其他尚有小頭畸形、抗抽搐藥面容（短鼻伴鼻孔前傾，上唇長）、唇/腭缺陷 、心臟畸形、指甲發(fā)育不良和出生體重低?？傊禄蔬_(dá)5.7%，被歸為D類妊娠藥物（人類資料顯示有畸形危險(xiǎn)性證據(jù)，但益處可能大于危險(xiǎn)性）。

　　哺乳。卡馬西平乳汁濃度為母體血清水平的7%～95%（45%），哺乳嬰兒的血藥濃度是母體的6%～65%（記作30%）。美國神經(jīng)科協(xié)會(huì)和兒科協(xié)會(huì)主張，服卡馬西平期可以哺乳。但臨床上如出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)中斷哺乳。

　　（二）抗神經(jīng)遞質(zhì)和離子效應(yīng)

　?、鄙窠?jīng)遞質(zhì)效應(yīng)：首先，卡馬西平抗去甲腎上腺素（NE）能和擬GABA能，引起思睡和共濟(jì)失調(diào)，比鋰常見，思睡能抑制記憶、思維和運(yùn)動(dòng)功能，當(dāng)抑制不全時(shí)，皮質(zhì)被抑制，皮質(zhì)下脫抑制，引起激惹、激越、失眠和情緒不穩(wěn)；共濟(jì)失調(diào)則能抑制操作機(jī)能。其次，卡馬西平阻斷腺苷A1受體，增加喚醒性，也可解釋其激惹、激越、失眠和情緒不穩(wěn)。第三，卡馬西平增加5-HT能，引起頭痛、惡心、嘔吐和竇性心動(dòng)過緩；第四，卡馬西平有抗膽堿能，引起視力模糊、口干和便秘。

　?、搽x子阻斷效應(yīng)：首先，卡馬西平有拮抗Ca2+性能，有異搏定樣效應(yīng)，故可抑制竇房結(jié)和房室結(jié)功能，引起竇性心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯；其次，卡馬西平阻斷L-Ca2+電流弱，不降低血壓；第三，卡馬西平阻斷Na+內(nèi)流，有Ⅰ型抗心律失常藥樣效應(yīng)，可致房室傳導(dǎo)阻滯。

　　（三）抗激素效應(yīng)

　?、毙约に亟Y(jié)合球蛋白增加：19例單服卡馬西平的癲癇婦女增加性激素與球蛋白的結(jié)合濃度，這就意味著性激素的游離濃度降低，當(dāng)雄激素的游離濃度降低時(shí)，男性精子濃度異常低的率高（P＜0.001），精子形態(tài)異常的率高（P＜0.01），精子能動(dòng)性差（P＜0.05），這可降低男性生育率。

　　⒉硫酸脫氫雄甾（音：在）酮濃度降低：15例男性服卡馬西平，發(fā)現(xiàn)其硫酸脫氫雄甾酮血濃度降低（P＜0.001），硫酸脫氫雄甾酮拮抗GABAA受體[6]，其降低導(dǎo)致GABAA受體活性脫抑制性增強(qiáng)，故有鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

　　（四）抑制造血

　?、狈N類：卡馬西平可降低全血細(xì)胞，其中10%的病人引起一過性白細(xì)胞減少，一般≥3000/mm³，已有10例報(bào)告粒細(xì)胞缺乏癥；5%的病人出現(xiàn)輕度貧血；2%的病人出現(xiàn)血小板減少癥。最后，五萬分之一的病人出現(xiàn)再生障礙性貧血，可致死?？R西平已有再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏的黑底警告。

　?、矙z查：療前應(yīng)查血常規(guī)和血小板，療后2周復(fù)查血常規(guī)和血小板，以后每半年復(fù)查一次。如治療過程中如出現(xiàn)喉痛、發(fā)熱、口腔潰瘍和皮疹，應(yīng)即時(shí)復(fù)查。

　　⒊處理：如白細(xì)胞降至3000/mm³、血細(xì)胞比容低于32%、血小板低于10萬/mm³、網(wǎng)狀細(xì)胞低于0.3%，應(yīng)立即停藥，伴感染者應(yīng)作相應(yīng)治療。

　　（五）過敏和毒性

　?、边^敏反應(yīng)：⑴皮膚：服卡馬西平10～12天可出現(xiàn)皮疹，紅色、隆起和瘙癢，還可見光敏性皮炎、皮膚色素沉著，少數(shù)發(fā)生剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和毒性表皮細(xì)胞壞死，可致死，需立即停藥。常見的良性皮疹可能預(yù)示將發(fā)生罕見的嚴(yán)重皮疹，應(yīng)特別注意；⑵肝臟：20%的出現(xiàn)肝功能異常，罕見發(fā)熱、皮疹和腹部觸痛等癥狀，多于服藥頭一月內(nèi)出現(xiàn)，可致死，故當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)應(yīng)停藥。

　　二、藥物相互作用

　?。ㄒ唬┛R西平降低其他藥物血濃度

　　卡馬西平誘導(dǎo)1A2、3A4（重度）、 2C19和 2C9酶，還可能誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶，理論上可降低經(jīng)這些酶代謝的藥物。

　　⒈抗精神病藥

　　酚噻嗪類藥物【甲硫噠嗪、氯丙嗪（次重要）、奮乃靜、氟奮乃靜和三氟啦嗪】、氟哌啶醇（次重要）、硫雜蒽類藥物（氨砜噻噸和三氟噻噸）主要經(jīng)1A2酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2酶，加速這些藥物代謝，理論上降低這些藥物血濃度。幾個(gè)病例報(bào)告顯示，在中斷卡馬西平4周期間，典型抗精神病藥血濃度增加2～5倍，此間，病人出現(xiàn)鎮(zhèn)靜或錐體外系不良反應(yīng)，甚至誘發(fā)惡性綜合征。

　　⑴氟哌啶醇：氟哌啶醇次主要經(jīng)1A2酶代謝，主要經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2酶和重度誘導(dǎo)3A4酶，加速氟哌啶醇代謝，理論上降低氟哌啶醇血濃度。幾個(gè)研究顯示，服卡馬西平能降低氟哌啶醇血濃度50%～60%，惡化臨床癥狀。

　?、坡鹊剑郝鹊街饕?jīng)1A2酶代謝，次主要經(jīng)3A4和2C19酶代謝，次要經(jīng)2C9酶代謝，次主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，加速氯氮平代謝，降低氯氮平濃度50%，降低其療效。由于卡馬西平和氯氮平都降低白血球，故這兩種藥物不要聯(lián)用。

　?、抢嗤豪嗤?0%的經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，加速利培酮代謝，故利培酮聯(lián)合卡馬西平比單服利培酮降低利培酮血濃度50%，降低9-羥利培酮血濃度80%，降低活性部分65%.1例服利培酮的慢性精神分裂癥病人添加卡馬西平，降低利培酮和9-羥利培酮血濃度，急性惡化精神病癥狀。

　?、葕W氮平：奧氮平主要經(jīng)1A2酶代謝，次主要經(jīng)2C19和2C9酶代謝，次要經(jīng)3A4酶代謝，主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，加速奧氮平代謝，理論上降低奧氮平血濃度。兩項(xiàng)服奧氮平的精神疾病病人研究表明，奧氮平同服卡馬西平比單服奧氮平，降低奧氮平血濃度30%～50%.此時(shí)需增加奧氮平劑量才能達(dá)治療濃度，增加奧氮平藥費(fèi)，故不贊成卡馬西平與奧氮平聯(lián)用。

　　⑸齊拉西酮：齊拉西酮1/3的經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，加速齊拉西酮代謝，理論上降低齊拉西酮血濃度。給健康志愿者服卡馬西平，平均降低齊拉西酮峰濃度27%，這無臨床意義，因?yàn)辇R拉西酮的治療指數(shù)寬。

　?、拾⒘⑦哌颍?阿立哌唑主要經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，加速阿立哌唑代謝，理論上降低阿立哌唑血濃度。Spiqset等（2007）研究了81例病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡馬西平降低校正劑量的阿立哌唑血濃度達(dá)88%。

　?、部挂钟羲?/p>

　　⑴三環(huán)抗抑郁藥：三環(huán)抗抑郁藥經(jīng)1A2、3A4、2C19和2C9酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶，加速去甲替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪代謝，降低其血藥濃度。

　?、泼椎剑好椎浇?jīng)1A2和3A4酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)1A2和3A4酶，加速米氮平代謝，理論上降低米氮平血濃度。給健康受試者服卡馬西平，確實(shí)顯著降低米氮平血濃度。

　?、承木撤€(wěn)定劑

　?、疟焖徕c：丙戊酸鈉次要（＜10%）經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平誘導(dǎo)3A4酶，理論上降低丙戊酸鈉不明顯。但實(shí)際上，同服卡馬西平能降低丙戊酸鈉功效，此時(shí)需監(jiān)測丙戊酸鈉血濃度。

　?、评海豪航?jīng)3A4酶代謝，主要（63%）經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝；卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，還誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，加速拉莫三嗪代謝，理論上降低拉莫三嗪血濃度。健康成年志愿者服卡馬西平，拉莫三嗪血濃度降至1/2，半衰期由24小時(shí)縮至15小時(shí)。

　　⑶托吡酯：托吡酯經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，加速托吡酯代謝，理論上降低其血藥濃度。同服卡馬西平能增加托吡酯清除，縮短其半衰期。

　?、葕W卡西平：奧卡西平- 10-羥基衍生物經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，卡馬西平有可能誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，加速奧卡西平- 10-羥基衍生物代謝，故卡馬西平聯(lián)合奧卡西平比單用奧卡西平顯著降低奧卡西平- 10-羥基衍生物血濃度。

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　?、诺匚縻旱匚縻饕?jīng)3A4酶代謝，次要經(jīng)2C19代謝?？R西平重度誘導(dǎo)3A4酶，也誘導(dǎo)2C19酶，加速地西泮代謝，理論上降低地西泮血濃度。實(shí)際上，服卡馬西平病人清除地西泮的率確比對照組為高。

　?、瓢⑵者騺觯喊⑵者騺鲋饕?jīng)3A4酶代謝，次要經(jīng)2C19代謝?？R西平重度誘導(dǎo)3A4酶，也誘導(dǎo)2C19酶，加速阿普唑侖代謝，理論上降低阿普唑侖血濃度。實(shí)際上，卡馬西平的確降低阿普唑侖血濃度，惡化臨床癥狀。

　?、锹认跷縻郝认跷縻?jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，從而加速氯硝西泮代謝，降低其血藥濃度。

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　　口服避孕藥中的雌激素和孕激素均經(jīng)3A4酶代謝，卡馬西平重度誘導(dǎo)3A4酶，加速雌激素和孕激素代謝，降低口服避孕藥功效，導(dǎo)致意外妊娠，此時(shí)應(yīng)改用不經(jīng)肝代謝的激素性避孕藥（如避孕膚貼），使用屏障法和子宮內(nèi)避孕裝置。

　　（二）其他藥物增加卡馬西平血濃度

　　卡馬西平經(jīng)1A2、3A4（主要）酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝。凡抑制這些酶的藥物或物質(zhì)都可能增加卡馬西平血濃度。

　　⒈丙戊酸鈉增加卡馬西平血濃度：卡馬西平經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，丙戊酸鈉抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，從而抑制卡馬西平代謝?？R西平經(jīng)3A4酶氧化成卡馬西平-10，11-環(huán)氧化物，后者經(jīng)環(huán)氧化物水解酶水解，丙戊酸鈉抑制該水解酶，從而升高卡馬西平活性代謝物卡馬西平-10，11-環(huán)氧化物濃度，可引起中毒反應(yīng)，表現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、復(fù)視、頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作和昏迷，此時(shí)應(yīng)測定卡馬西平血濃度，但無法常規(guī)測定卡馬西平環(huán)氧化物濃度，后者對功效和毒性也起作用。

　?、卜魍√岣呖R西平血濃度？卡馬西平經(jīng)1A2和3A4酶代謝，同時(shí)又誘導(dǎo)1A2酶和重度誘導(dǎo)3A4酶；氟西汀輕度抑制1A2酶，氟西汀和去甲氟西汀輕～中度抑制3A4酶，理論上可能稍稍升高卡馬西平血濃度，可臨床結(jié)果自相矛盾。一些病例報(bào)告，服氟西汀增加卡馬西平血濃度，可能與中毒效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。另8例癲癇病人服氟西汀20mg/d 3周時(shí)，并不改變卡馬西平血濃度，機(jī)制可能是：卡馬西平對1A2和3A4酶的自身誘導(dǎo)效應(yīng)有時(shí)抵消氟西汀對1A2酶的輕度抑制效應(yīng)、只有當(dāng)氟西汀劑量較高時(shí)，其抑制1A2和3A4酶效應(yīng)才不為卡馬西平所抵消。

　?、澄鼰煵挥绊懣R西平血濃度：卡馬西平經(jīng)1A2酶代謝，吸煙誘導(dǎo)1A2酶，從而加速卡馬西平代謝，理論上降低卡馬西平血濃度，但實(shí)際上吸煙很少降低卡馬西平血藥濃度?？峙率且?yàn)榭R西平本身已最大化誘導(dǎo)1A2酶 ，吸煙不能再進(jìn)一步誘導(dǎo)1A2酶之故。