四環(huán)素類和氯霉素的抗菌譜極廣,包括革蘭氏陽性和陰性菌、立克次體、衣原體、支原體和螺旋體,故常稱為廣譜抗生素。
四環(huán)素類抗生素具有共同的基本母核(氫化駢四苯),僅取代基有所不同。它們是兩性物質(zhì),可與堿或酸結(jié)合成鹽,在堿性水溶液中易降解,在酸性水溶液中則較穩(wěn)定,故臨床一般用其鹽酸鹽。
四環(huán)素類可分為天然品與半合成品兩類。天然品有金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰,去甲金霉素我國不生產(chǎn)。四環(huán)素和土霉素較常用。半合成品有多西環(huán)素和米諾環(huán)素,前者在我國較為常用。
四環(huán)素(tetracycline)和土霉素(terramycin;氧四環(huán)素,oxytetracycline),由于抗菌譜廣,口服有效,應(yīng)用方便,故曾長期廣用于臨床。近年來由于耐藥菌株日益增多,療效不夠理想,且副作用較多,其臨床應(yīng)用已明顯減少。
【抗菌作用】抗菌譜廣,對革蘭陽性的肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風桿菌和炭疽桿菌等;對革蘭陰性細菌中的腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等及某些厭氧菌(如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌)都有效。此外,對肺炎支原體、立克次體、螺旋體、放線菌也有抑制作用,還能間接抑制阿米巴原蟲。對綠膿桿菌、病毒與真菌無效。
四環(huán)素類屬快速抑菌劑,在高濃度時也有殺菌作用。其抗菌機制主要為與細菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合,阻止aa-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié),從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質(zhì)合成。其次四環(huán)素類還可引起細胞膜通透性改變,使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏,從而抑制DNA復制。
細菌對四環(huán)素類的耐藥性在體外發(fā)展較慢,然本類藥物之間有交叉耐藥性。大腸桿菌和其他腸桿菌科細菌的耐藥性主要通過耐藥質(zhì)粒介導,并可傳遞、誘導其他敏感細菌轉(zhuǎn)成耐藥,帶耐藥質(zhì)粒細菌的細胞膜對四環(huán)素類藥物攝入減少或泵出增加。
【體內(nèi)過程】口服易吸收,但不完全,四環(huán)素吸收較土霉素好,2~4小時血藥濃度可達高峰,t1/2約為8.5小時,土霉素血藥濃度較低,t1/2為9.6小時,由于四環(huán)素類能與多價陽離子如Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等起絡(luò)合作用,因而含這些離子的藥物和食物均可妨礙其吸收。飯后服鹽酸四環(huán)素較空腹服用時血藥濃度低50%左右;鐵劑可使四環(huán)素的吸收率下降約40%~90%,如需要兩藥合用,服藥時間應(yīng)相隔3小時。胃液中酸度高時,藥物溶解完全,吸收較好。此外,口服四環(huán)素與土霉素吸收量有一定限度。服藥量超過0.5g以上,血藥濃度并不隨劑量增加而提高,只增加糞便中的排泄量。
吸收后廣泛分布于各組織中,并能沉積于骨及牙組織內(nèi)。它們與血漿蛋白結(jié)合率約為20%~30%,因此四環(huán)素容易滲入胸腔、腹腔、胎兒循環(huán)及乳汁中,但不易透過血腦屏障,腦脊液中的藥物濃度一般僅為血藥濃度的1/10.四環(huán)素、土霉素主要以原形經(jīng)腎小球過濾排出,故尿藥濃度較高,有利于治療尿路感染。土霉素口服排泄快,且較完全,排泄量可達60%~70%.四環(huán)素排泄量較少,約20%~30%.本類藥物經(jīng)肝濃縮排入膽汁,形成肝腸循環(huán)。膽汁中藥物濃度為血藥濃度的10~20倍。
【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類臨床應(yīng)用范圍比較廣泛。對立克次體感染和斑疹傷寒、恙蟲病以及支原體引起的肺炎有良效,為首選藥物。對革蘭陽性菌和陰性菌感染,百日咳、痢疾、肺炎桿菌所致的尿道、呼吸道與膽道感染,可用新四環(huán)素類作次選藥。
1.胃腸道反應(yīng) 本藥口服后直接刺激而引起惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等癥狀,尤以土霉素多見,與食物同服可以減輕。
2.二重感染 正常人的口腔、鼻咽、腸道等都有微生物寄生,菌群間維持平衡的共生狀態(tài)。廣譜抗生素長期應(yīng)用,使敏感菌受到抑制,而不敏感菌乘機在體內(nèi)繁殖生長,造成二重感染,又稱菌群交替癥。多見于老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低的患者。此外,合并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、抗代謝或抗腫瘤藥物也更容易誘發(fā)二重感染。常見的二重感染有:①真菌病,致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌引起的假膜性腸炎,此時葡萄球菌產(chǎn)生強烈的外毒素,引起腸壁壞死,體液滲出、劇烈腹瀉、導致失水或休克等癥狀,有死亡危險。此種情況必須停藥并口服萬古霉素。
3.對骨、牙生長的影響 四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素,可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積,引起畸形或生長抑制。
4.其他 長期大量口服或靜脈給予(每日超過1~2g)可造成嚴重肝臟損害。也能加劇原有的腎功能不全,影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥。此外,四環(huán)素類抗生素還可引起藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)。
多西環(huán)素(doxycycline,強力霉素)是土霉素的脫氧物。易溶,遇光不穩(wěn)定。
【抗菌作用】抗菌譜和四環(huán)素相似。但抗菌作用強2~10倍,且對土霉素、四環(huán)素的耐藥金葡菌有效。
【體內(nèi)過程】脂溶性較大,因此口服吸收快而完全,分布于全身,腦脊液中濃度也較高。強力霉素的吸收不受食物的影響。藥物大部經(jīng)膽汁排入腸道又可再吸收,經(jīng)腎小管時也可再吸收,因此t1/2長達20小時,可維持有效血藥濃度24小時以上。一般細菌性感染每日服藥一次即可。藥物小部分從腎排泄。大部分以結(jié)合或絡(luò)合的無活性代謝產(chǎn)物由糞便排泄,故對腸道菌群無影響,腎功能不全時仍可使用。
【臨床應(yīng)用】同四環(huán)素,用于呼吸道感染如老年慢性氣管炎、肺炎、麻疹肺炎,也用于泌尿道感染及膽道感染等。對腎功能不良患者的腎外感染也可使用。對產(chǎn)腸毒素大腸桿菌所致的腹瀉也有效,但宜慎用。
【不良反應(yīng)】常見胃腸道刺激性反應(yīng),如惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎、口腔炎及肛門炎等,宜飯后服藥。皮疹及二重感染少見。在靜脈注射過程中可出現(xiàn)舌頭麻木及口內(nèi)特殊氣味,個別可有嘔吐。
【相互作用】多西環(huán)素與肝藥酶誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉等同服,可使其t1/2縮短為7小時左右,并使血藥濃度降低而影響療效。
米諾環(huán)素(minocycline,二甲胺四環(huán)素)是長效高效的半合成四環(huán)素,其抗菌譜和四環(huán)素相近,抗菌作用為四環(huán)素類中最強,對四環(huán)素耐藥的金葡菌、鏈球菌和大腸桿菌對本品仍敏感。
口服吸收迅速,2~3小時后血藥濃度可達高峰,經(jīng)尿與糞排泄量為本類藥中最低者,t1/2約為13(10~20)小時。藥物在體內(nèi)長時間存留于脂肪組織,給藥后10天尿中仍可測出。
臨床用于尿路、胃腸道、呼吸道感染、膿皮病、骨髓炎,眼耳鼻喉部感染等。此外對瘧疾也有一定效果。
不良反應(yīng)與其他四環(huán)類基本相同,但能引起可逆性前庭反應(yīng),包括惡心、嘔吐、頭昏、眼花及運動失調(diào)等,常在開始服藥時出現(xiàn),停藥后24~48小時可消失。
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