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一、《規(guī)范》修訂的背景
2003年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布施行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(原局令第2號(hào)),對(duì)規(guī)范行業(yè)行為,推動(dòng)藥品研發(fā),確保藥品質(zhì)量起到了積極的推動(dòng)作用。
隨著我國(guó)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究能力的不斷提升和評(píng)價(jià)數(shù)量的快速增長(zhǎng),以及藥物非臨床研究領(lǐng)域新概念的產(chǎn)生和新技術(shù)的應(yīng)用,需要對(duì)于藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范內(nèi)容調(diào)整和細(xì)化,以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管工作的需要。
為進(jìn)一步貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)),滿足藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究發(fā)展的需要,參考國(guó)際通行做法,總局組織修訂了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(簡(jiǎn)稱《規(guī)范》)。
二、《規(guī)范》適用的范圍
《規(guī)范》適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究。藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的相關(guān)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)遵守本規(guī)范。以注冊(cè)為目的的藥物代謝、生物樣本分析等其他藥物臨床前相關(guān)研究活動(dòng),參照《規(guī)范》執(zhí)行。
三、《規(guī)范》征求意見情況
2016年8月17日至10月18日,《規(guī)范》向社會(huì)公開征求意見,共收到各方反饋意見178條,總局結(jié)合反饋意見進(jìn)行了修改。
修改過程中,采納了合理意見建議,主要?dú)w納有6項(xiàng):
(一)對(duì)于多場(chǎng)所研究涉及的術(shù)語(yǔ)定義進(jìn)一步補(bǔ)充和明確;
(二)對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)涉及的審計(jì)追蹤調(diào)整為稽查軌跡,對(duì)于電子數(shù)據(jù)等明確術(shù)語(yǔ)定義及要求;
(三)對(duì)于受試物、對(duì)照品等增加術(shù)語(yǔ)定義及細(xì)化留樣要求;
(四)對(duì)于病理同行評(píng)議補(bǔ)充術(shù)語(yǔ)定義和明確具體要求;
(五)對(duì)于檔案管理和保管期限進(jìn)一步明確;
(六)對(duì)于質(zhì)量保證的重要性進(jìn)一步強(qiáng)化,補(bǔ)充質(zhì)量保證相關(guān)的說明。
未采納的意見建議歸納有3項(xiàng):
(一)建議保留原《規(guī)范》中“實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)由機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)”的內(nèi)容。參考國(guó)際通行做法,批準(zhǔn)試驗(yàn)方案是專題負(fù)責(zé)人的職責(zé),有利于實(shí)現(xiàn)其權(quán)責(zé)一致。對(duì)此項(xiàng)意見未予采納。
(二)建議刪除確保研究機(jī)構(gòu)定期參加必要的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證和比對(duì)活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證和比對(duì)活動(dòng)是保障藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)可靠性的有效方法,應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究需要,參加必要的能力驗(yàn)證和比對(duì)活動(dòng)。對(duì)此項(xiàng)意見未予采納。
(三)建議刪除委托方章節(jié)和內(nèi)容。委托方作為研究工作的發(fā)起者和研究結(jié)果的申報(bào)者,對(duì)用于申報(bào)注冊(cè)的研究資料負(fù)責(zé),應(yīng)承擔(dān)權(quán)利人的相應(yīng)責(zé)任,歐美國(guó)家相關(guān)法規(guī)中,對(duì)于藥物非臨床研究委托方均有明確的職責(zé)要求。對(duì)此項(xiàng)意見未予采納。
四、《規(guī)范》修訂的內(nèi)容
(一)《規(guī)范》從原45條增加到50條,刪除了原《規(guī)范》中“監(jiān)督檢查”章節(jié),新增“術(shù)語(yǔ)及其定義”、“實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)”、“質(zhì)量保證”和“委托方”章節(jié)。
(二)取消了原《規(guī)范》中對(duì)于工作人員的工作作風(fēng)和職業(yè)道德的要求;取消了對(duì)于機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人學(xué)歷和教育背景的限制。
(三)調(diào)整的主要內(nèi)容:
1.將原《規(guī)范》對(duì)于質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人的職責(zé)要求調(diào)整為對(duì)于質(zhì)量保證人員和質(zhì)量保證部門的職責(zé)要求,明確質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)檢查本規(guī)范的執(zhí)行情況,以保證研究的運(yùn)行管理符合本規(guī)范要求。
2.將資料檔案的保存期限由原《規(guī)范》的“藥物上市后至少五年”調(diào)整為“用于注冊(cè)申報(bào)材料的研究,其檔案保存期應(yīng)當(dāng)在藥物上市后至少五年;未用于注冊(cè)申報(bào)材料的研究(如終止的研究),其檔案保存期為總結(jié)報(bào)告批準(zhǔn)日后至少五年;其他不屬于研究檔案范疇的資料應(yīng)當(dāng)在其生成后保存至少十年”。
3.將資料檔案的歸檔時(shí)間由原《規(guī)范》的“研究結(jié)束后”調(diào)整為“在研究實(shí)施過程中或者研究完成后及時(shí)歸檔,最長(zhǎng)不超過兩周”。
(四)增加的主要內(nèi)容:
1.增加了藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)當(dāng)確保行為規(guī)范,數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整的要求。
2.增加了非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、多場(chǎng)所研究、機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、主要研究者、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、主計(jì)劃表、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)方案變更、偏離、溶媒、研究開始日期、研究完成日期、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、驗(yàn)證、電子數(shù)據(jù)、電子簽名、稽查軌跡、同行評(píng)議的術(shù)語(yǔ)定義。
3.增加了工作人員要對(duì)原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量負(fù)責(zé)并根據(jù)工作崗位的需要采取必要的防護(hù)措施的要求。
4.增加了機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人(包含多場(chǎng)所研究中分研究場(chǎng)所機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人)應(yīng)當(dāng)確保研究機(jī)構(gòu)的運(yùn)行管理符合本規(guī)范的要求;確保研究機(jī)構(gòu)根據(jù)研究需要參加必要的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證和比對(duì)活動(dòng)等職責(zé)。
5.增加了專題負(fù)責(zé)人對(duì)研究的執(zhí)行和總結(jié)報(bào)告負(fù)責(zé),包括以簽署姓名和日期的方式批準(zhǔn)試驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告等;在多場(chǎng)所研究中,要確保主要研究者所承擔(dān)部分的試驗(yàn)工作符合本規(guī)范要求等職責(zé)。
6.增加了試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間超過四周的研究,每一個(gè)批號(hào)的受試物和對(duì)照品均應(yīng)當(dāng)留取足夠的樣本,以備重新分析的需要,并在研究完成后作為檔案予以歸檔保存。
7.增加了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用應(yīng)關(guān)注動(dòng)物福利,遵循“減少、替代、優(yōu)化”的原則,試驗(yàn)方案實(shí)施前應(yīng)獲得動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
8.增加了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以外的其他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的來(lái)源、數(shù)量(體積)、質(zhì)量屬性、接收日期等應(yīng)當(dāng)予以詳細(xì)記錄,并在合適的環(huán)境條件下保存和操作使用;使用前應(yīng)當(dāng)開展適用性評(píng)估,如出現(xiàn)質(zhì)量問題應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)奶幚聿⒅匦略u(píng)估其適用性。
9.增加了研究被取消或者終止時(shí),試驗(yàn)方案變更應(yīng)當(dāng)說明取消或者終止的原因和終止的方法。
10.增加了電子數(shù)據(jù)的生成、修改應(yīng)當(dāng)符合的相關(guān)要求。
11.增加了進(jìn)行病理學(xué)同行評(píng)議工作時(shí),同行評(píng)議的計(jì)劃、管理、記錄和報(bào)告的相關(guān)要求。
12.增加了對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的要求:用于數(shù)據(jù)采集、傳輸、儲(chǔ)存、處理、歸檔等的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(或包含有計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的設(shè)備)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)所產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)有保存完整的稽查軌跡和電子簽名。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人要確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)適用于其使用目的,并且按照本規(guī)范的要求進(jìn)行驗(yàn)證、使用和維護(hù)。專題負(fù)責(zé)人要確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)得到確認(rèn)或者驗(yàn)證,且處于適用狀態(tài)。
13.增加了研究過程中發(fā)生偏離試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的情況,參加研究的工作人員都應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄并報(bào)告給專題負(fù)責(zé)人,在多場(chǎng)所研究的情況下還應(yīng)當(dāng)報(bào)告給負(fù)責(zé)相關(guān)試驗(yàn)的主要研究者。專題負(fù)責(zé)人或者主要研究者應(yīng)評(píng)估對(duì)研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響,必要時(shí)采取糾正措施。
14.增加了質(zhì)量保證章節(jié),對(duì)質(zhì)量保證工作的獨(dú)立性及實(shí)施作了明確規(guī)定;要求質(zhì)量保證部門應(yīng)當(dāng)對(duì)審核的項(xiàng)目出具質(zhì)量保證聲明;明確了質(zhì)量保證檢查分為基于研究、基于設(shè)施和基于過程等三個(gè)類型。
15.增加了研究被取消或者終止時(shí),專題負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)將已經(jīng)生成的研究資料作為研究檔案予以保存歸檔。
16.增加了檔案保管期滿或研究機(jī)構(gòu)停業(yè)情況下檔案應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)移到委托方的檔案設(shè)施或者委托方指定的檔案設(shè)施中進(jìn)行保管,直至檔案最終的保管期限。
17.增加了委托方作為研究工作的發(fā)起者和研究結(jié)果的申報(bào)者,對(duì)用于申報(bào)注冊(cè)的研究資料負(fù)責(zé),并承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。
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