臨床前藥代動力學指導原則：

一、研究目的及內(nèi)容

臨床前進行藥物動力學研究，日的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點，

給臨床合理用藥提供參考；其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)

學模型，求算重要的藥物動力學參數(shù)。

二、動物選擇與注意事項

必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首選動物與

性別盡量與藥效學或毒理學研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進行。動物進實驗室應飼養(yǎng)3—5天再開始實驗。給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑（如有特殊情況加以說明）。

三、藥物在生物樣品中的分離與測定

要建立一個靈敏、特異、重現(xiàn)性好的測定方法。

（一）靈敏度：

一般以ng（或ug）/ml生物樣品表示。

度，或能檢測出Cmax的1/10濃度。

（二）特異性：

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。

（三）重現(xiàn)性：

用cv%表示藥物加入生物樣品中反復測定的變異系數(shù)，在實際所用標準曲線（至少

四個濃度）范圍內(nèi)，日內(nèi)變異系數(shù)爭取達到5%以內(nèi)，但不能超過10%.

（四）標準曲線及回收率：

1.要指明藥物的化學純度。

2.要進行藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中的標準曲線，每條標準曲線在應

用濃度范圍內(nèi)，最少包含四個藥物濃度；并指出其相關(guān)系數(shù)。要注意不同組織的空白干

擾及回收率可能不同。

3.在所測濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品的回收率不低于70%.（如有特殊情況，請加以說明。）

（五）分離及測定：

L根據(jù)實驗室條件，首選先進的HPLC、HPTLC、GC等分離方法，以及可見光、紫

外光、熒光等測定方法。

2.用放射性核素標記藥物，在用前要進行純度檢查，放化純度要＞95%.定位標記

要指明標記位置。盡量不用以曝射法法制備的非定位3H標記物醫(yī)學教育網(wǎng)編輯整|理。

3.放射免疫法和酶標免疫法具有—定持異性，靈敏度高，但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)

源性物質(zhì)常有交叉反應，需提供證據(jù)，說明其特異性。

4.生物檢定法常能反映藥效學本質(zhì)。一般特異性較差，最好用特異性好的方法予以對比、證明，否則要加以說明。

四、藥物動力學參數(shù)測定

（一）血藥濃度一時間曲線（藥一時曲線）：

1.給藥后取血時間應注意到下列三個時相的時間點分布。光做項試，摸索各自范圍。

靜脈注射：分布相、平衡相相消除相。血管外給藥，吸收相、平衡相和消除相。在有限

取血次數(shù)下，為提高參數(shù)計算的可靠性，取血樣至少7—9次。其時間點分布盡可能靠近

平衡相1—2次，其前相（分布相或吸收相）2—3次，消除相4—6次。實驗觀察期不要

小于3個半衰期（如有特殊情況，請加以說明）。

2.口服給藥，一般在給藥前12h拿去動物飼料。研究口服給藥，不宜選用免和反芻

動物如羊等。

3.最好從同一動物多次采樣，盡量避免用多只動物合并樣本。多只動物合并樣品應

相應增加動物數(shù)。每個時間點應有3—5只動物數(shù)據(jù)。如用狗、猴等大動物。同一動物多次采樣，亦不得少于3只動物數(shù)據(jù)。

4.劑量選擇：在有效安全劑量范圍內(nèi)，要選擇三種劑量。

（二）藥一時曲線及數(shù)據(jù)處理：

1.要提出描述血一藥時程的數(shù)學表達式，并確定其參數(shù)，對線性房室模型，一般提供：

靜脈注射：t1/2a、t1/2b、K12、K21、K10、Vd、CL、AUC

血管外給藥：Ka、t1/2a、CL、Vd、AUC、tmax、Cmax

如以上數(shù)據(jù)無法提供，應說明原因。

非線性過程常以MichaelM—Menten式表達，要提供Vm及Km值。

2.在做了靜脈及口服給藥后，可計算原料藥的生物利用度。

3.如用電子計算機處理數(shù)據(jù)，應指出所用程序名稱。

（三）實驗報告材料必須包括：

1.每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標準誤或標準差。

2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。

五、藥物的分布

（—）選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量（—般以治療劑量為宜）

給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨路肌等

組織的分布。特別注意藥物在靶器官（包括藥效學與毒理學）的分布。以藥一時曲線作

參考，選2—3個時間點分別代友分布相（或吸收相）、平衡相和消除相的藥物分布（消

除相的組織分布必須包括在內(nèi)）。每個時間點的組織，必須有至少5只動物的數(shù)據(jù)。

（二）做分布實驗，必須注意取樣的代表性。如取1/2或1/4個腎臟應注意對稱取樣。

六、藥物的排泄

（一）進行尿和糞的藥物排泄試驗，要將動物放入代謝籠內(nèi)，給藥后不同時間間隔收

集尿或糞全部樣品。記錄尿體積，懼勻，取一部分樣品、測定藥物濃度。糞樣品可先制

成勻漿，記錄總體積。取出一部分進行藥物含量測定；也可先稱重，后研磨均勻，取出

一定量進行藥物測定。尿、糞應每隔一定時間收集一次，以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速

度。直至收集到藥物已排盡為止。

（二）膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流途徑給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁，進行藥物測定。

（三）要記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量。

七、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多，如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝

膠過濾法、光譜法等，其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟，但較費時，一般約需24h方達

平衡，最好置冷室進行，以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點，根據(jù)所研究藥

物的理化性質(zhì)及實驗室條件，均可供選擇使用。

（一）如按各種透析法進行實驗，應按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分數(shù)。

（二）注意事項：

1.藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響，如血漿PH、血漿濃度、藥物濃度等。

血漿PH應固定為7.4，至少選擇三個血藥濃度（包括有效濃度在內(nèi)）進行實驗。

2.必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合，應做對照予以校正。如結(jié)合嚴重，必須改用其它方法。

3.有時從半透膜上溶解下來的成分合影響藥物測定，應特別注意。要分析引起空白

讀數(shù)高的原因，設(shè)法除去。

4.可放血漿轉(zhuǎn)化的藥物，要加少量酶抑制劑，如氟化鈉等，以終止其轉(zhuǎn)化。

八、總結(jié)

通過全面實驗觀察，要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學特點做綜合性論述。包括吸收、分布、消除的特點，自尿、婁、膽汁的排泄情況，有無蛋白結(jié)合，結(jié)合百分數(shù)，有無積蓄，在什么器官或組織積蓄，積蓄程度等。如首次發(fā)現(xiàn)的新藥，應將藥物的主要去向做一探討，交待，以免積蓄中毒。