二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及穩(wěn)定化方法

　　外界因素即環(huán)境因素，包括溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，其中溫度對(duì)各種降解途徑均有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應(yīng)，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮的問題。

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　　根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。對(duì)不同反應(yīng)，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，可以粗略估計(jì)溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響。而Arrhenius定律則宣描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系：

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　　式中，ｋ是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。

　　溫度越高，藥物的降解反應(yīng)越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時(shí)貯存，7天后損失效價(jià)16%；而在24℃貯存，7天后損失效價(jià)高達(dá)78%.因此，對(duì)易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對(duì)注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當(dāng)減低滅菌的溫度或縮短時(shí)間，避免不必要的長時(shí)間高溫，以防止藥物過快的水解或氧化；對(duì)熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計(jì)處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。

　　（二）光線的影響

　　光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。

　　光解反應(yīng)較熱反應(yīng)復(fù)雜，光的強(qiáng)度、波長，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對(duì)光解反應(yīng)速度有影響，對(duì)于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。

　　（三）空氣（氧）的影響

　　大多數(shù)藥物的氧化是自動(dòng)氧化反應(yīng)，有些僅需痕量的氧就能引起反應(yīng)。氧在水中有一定的溶解度，0℃為10.19ml/L，25℃為5.75ml/L，50℃為3.85ml/L，在藥物制劑的溶液內(nèi)部和容器空間都存在著一定量的氧，這足以使藥物發(fā)生氧化。因此，為了減小藥物的氧化降解，目前生產(chǎn)上常采用惰性氣體（如N2或CO2）驅(qū)除氧，以及加抗氧劑來消耗氧的方法。

　　向水中通氮?dú)庵溜柡蜁r(shí)，水中殘氧量為0.36ml/L；通入二氧化碳至飽和時(shí)，殘氧量為0.05ml/L.通惰性氣體能除去容器空間和藥液中的絕大部分氧，選擇氣體應(yīng)視藥物的性質(zhì)而定，二氧化碳溶于水中呈酸性，使pH值改變，并使某些藥物如鈣鹽，產(chǎn)生CaCO3沉淀，這時(shí)以選用氮?dú)鉃楹谩?

　　酒石酸、枸櫞酸、磷酸等能增強(qiáng)抗氧劑的效果；近年來，氨基酸類抗氧劑也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等。

　?。ㄋ模┙饘匐x子的影響

　　微量的金屬離子尤其是二價(jià)以上的金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對(duì)制劑中藥物的自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如：0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。制劑中金屬離子的來源主要是原輔料、溶媒、容器及生產(chǎn)操作中使用的工具、機(jī)械。

　　為了避免金屬離子的影響，除應(yīng)選擇純度較高的原輔料，盡量不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡(luò)合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，金屬絡(luò)合劑可與溶液中的金屬離子生成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物，避免金屬離子的催化作用。

　?。ㄎ澹穸扰c水分的影響

　　許多反應(yīng)沒有水分存在就不會(huì)進(jìn)行，對(duì)于化學(xué)穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。

　　一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對(duì)濕度成正比，相對(duì)濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過程和貯存過程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采用適當(dāng)?shù)陌b材料。

　?。┌b材料的影響

　　不完善的包裝可使穩(wěn)定性好的制劑失效，包裝材料恰當(dāng)與否、質(zhì)量好壞對(duì)藥品受外界環(huán)境的影響及藥物自身的穩(wěn)定都有直接關(guān)系。故在給產(chǎn)品選擇包裝材料時(shí)，必須以實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，經(jīng)過“裝樣試驗(yàn)”，確定合適的包裝材料。藥物制劑最常用的容器材料是玻璃、金屬、塑料、橡膠等。

　　玻璃性質(zhì)較穩(wěn)定，不與藥物及空氣中氧、二氧化碳等作用，但會(huì)放出堿性物質(zhì)和不溶性脫片于溶液中。

　　塑料容器質(zhì)輕、價(jià)格低廉，但有兩向穿透性，有些藥物能與塑料中的附加劑發(fā)生理化作用，或藥液粘附在容器中。不同的塑料其穿透性、附加劑成分不同，選用時(shí)應(yīng)經(jīng)過必要的試驗(yàn)，確認(rèn)該塑料對(duì)藥物制劑無影響才能使用。

　　金屬容器牢固、密封性能好，藥物不易受污染。但易被氧化劑、酸性物質(zhì)所腐蝕，選用時(shí)注意表面要涂環(huán)氧樹脂層，以耐腐蝕。

　　橡膠被用來作塞子、墊圈、滴頭等，使用時(shí)應(yīng)注意橡皮塞與瓶中溶液接觸可能吸收主藥和防腐劑，需用該防腐劑浸泡后使用。橡皮塞用環(huán)氧樹脂涂覆，可有效地阻止橡膠塞中成分溶入溶液中而產(chǎn)生白點(diǎn)，干擾藥物分析。還應(yīng)注意橡膠塞是否有與主藥、抗氧劑相互作用，以保證藥物制劑的質(zhì)量。