本章重點(diǎn)：

　　癌基因的定義。原癌基因的四大特點(diǎn)。原癌基因激活的四大機(jī)制。原癌基因的四大類產(chǎn)物。抑癌基因的定義。兩種抑癌基因Rb和P53的定位，結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物性質(zhì)及其作用機(jī)制。

　　本章難點(diǎn)：

　　病毒癌基因的形成及其與逆轉(zhuǎn)錄病毒生活周期的關(guān)系。原癌基因的活化機(jī)制：獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子、基因易位。Sis基因表達(dá)產(chǎn)物的作用機(jī)制及其與相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的聯(lián)系。

　　Rb蛋白的磷酸化形式與細(xì)胞周期及其作用機(jī)制的關(guān)系，Rb蛋白如何與轉(zhuǎn)錄因子E-2F作用。

　　P53蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系。

　　一、癌基因

　　要點(diǎn)：

　　1．癌基因的命名形式為3個(gè)斜體小寫字母表示，如src。

　　2．病毒癌基因：腫瘤病毒是一類能使敏感宿主產(chǎn)生腫瘤或使培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的動(dòng)物病毒中，分為DNA病毒和RNA病毒（即逆轉(zhuǎn)錄病毒）。最早知道的癌基因src是在逆轉(zhuǎn)錄病毒—雞Rous肉瘤病毒中發(fā)現(xiàn)。病毒癌基因的來(lái)源：由于逆轉(zhuǎn)錄病毒生活周期的特點(diǎn)，細(xì)胞的原癌基因可轉(zhuǎn)導(dǎo)至病毒基因組內(nèi)變成病毒癌基因。

　　3．細(xì)胞癌基因

　?。?）原癌基因存在于正常細(xì)胞中，對(duì)維持細(xì)胞正常功能起重要作用，有四大特點(diǎn)①?gòu)V泛存在于生物界；②在進(jìn)化中序列呈高度保守性；③通過(guò)其蛋白表達(dá)產(chǎn)物起作用，對(duì)維持細(xì)胞正常功能起重要作用；④在某些因素如放射線和某些化學(xué)物質(zhì)作用下可被激活轉(zhuǎn)變成癌基因。

　?。?）主要的癌基因家族：①src家族：產(chǎn)物是酪氨酸蛋白激酶，定位于胞膜內(nèi)面或跨膜分布。②ras家族：編碼小G蛋白P21，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)面。③myc家族：編碼核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。④sis家族：編碼蛋白P28。⑤myb家族；編碼核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。

　　4．原癌基因的活化機(jī)制：

　?。?）獲得啟動(dòng)子和增強(qiáng)子：逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的LTR整合到細(xì)胞原癌基因得上游/下游，成為該原癌基因的強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，從而增強(qiáng)其表達(dá)。舉例：雞白細(xì)胞增生病毒可引起淋巴瘤，即是該病毒的LTR整合到宿主細(xì)胞的c-myc基因附近，成為c-myc的強(qiáng)啟動(dòng)子，促使c-myc高表達(dá)。

　?。?）基因易位：染色體易位過(guò)程中可以發(fā)生某些基因的易位和重排，無(wú)活性的原癌基因移至某些強(qiáng)啟動(dòng)子/增強(qiáng)子附近被活化，表達(dá)增強(qiáng)。舉例：人Burkit淋巴瘤細(xì)胞中位于8號(hào)染色體的c-myc移到14號(hào)染色體，與免疫蛋白重鏈基因調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的強(qiáng)啟動(dòng)子相連而被活化。

　?。?）原癌基因擴(kuò)增：原癌基因數(shù)量增加或表達(dá)活性增強(qiáng)，如ras或c-myc。

　　（4）點(diǎn)突變：某些致癌因素如放射線/化學(xué)致癌劑作用下，原癌基因點(diǎn)突變導(dǎo)致表達(dá)蛋白的氨基酸組成改變，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變異，功能改變。舉例：人膀胱癌中，H-ras中的GGC突變?yōu)镚TC，其編碼的P21蛋白12位gly突變?yōu)関al。

　　原癌基因活化的結(jié)果：①出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物；②出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物；③出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物。

　　5．原癌基因產(chǎn)物和功能：

　　①細(xì)胞外生長(zhǎng)因子：舉例：sis基因產(chǎn)物是P28蛋白，與血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）的β鏈同源，形成二聚體后作用于PDGF受體，啟動(dòng)IP3和DAG信號(hào)傳導(dǎo)通路，使受體細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

　?、诳缒さ纳L(zhǎng)因子受體：舉例，erb B產(chǎn)物是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體類似物，相當(dāng)于截短的EGF受體，胞外段缺失，處于持續(xù)激活狀態(tài)，刺激細(xì)胞增殖。

　　③細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體：舉例：如TPK、絲/蘇氨酸激酶、ras蛋白和磷脂酶。

　?、芎藘?nèi)轉(zhuǎn)錄因子：舉例，myc、fos，產(chǎn)物是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，被看作立早基因和第三信使。

　　基本概念：

　　1．癌基因：是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，包括病毒癌基因和細(xì)胞癌基因，二者都來(lái)自細(xì)胞原癌基因。

　　基本要求：掌握癌基因的概念，并能正確的區(qū)分癌基因和原癌基因的關(guān)系。掌握原癌基因的四大特點(diǎn)，五大癌基因家族的名稱、編碼產(chǎn)物的性質(zhì)和功能。原癌基因的活化機(jī)制、產(chǎn)物種類和功能。

　　二、抑癌基因

　　要點(diǎn)：

　　1．Rb基因：

　?。?）生化特征：最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因，最初發(fā)現(xiàn)與兒童的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。位于人13q14，產(chǎn)物為P105蛋白，定位于核內(nèi)。

　?。?）Rb蛋白磷酸化與細(xì)胞周期：Rb蛋白與細(xì)胞周期調(diào)控緊密相關(guān)，其功能受磷酸化調(diào)節(jié)。非磷酸化形式是活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖。低磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，高磷酸化的Rb蛋白出現(xiàn)在S、G2、M期。

　　（3）Rb蛋白對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E-2F的調(diào)控：E-2F可以促進(jìn)許多基因的表達(dá)，在G0、G1期，低磷酸化的Rb蛋白與E-2F結(jié)合成復(fù)合物使其失活；S其高磷酸化的Rb蛋白與E-2F解離，細(xì)胞進(jìn)入增殖狀態(tài)。

　　2．P53基因

　?。?）生化特性：P53基因定位于17P13，編碼蛋白質(zhì)為核內(nèi)磷酸化蛋白P53。P53是與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，被稱作基因衛(wèi)士。P53蛋白在體內(nèi)以四聚體形式存在，半衰期很短，為20～30分鐘，故細(xì)胞中含量很低。

　?。?）結(jié)構(gòu)與功能；分為①核心區(qū)：進(jìn)化上保守，結(jié)合DNA；②酸性區(qū)：易被蛋白酶水解，造成半衰期短；③堿性區(qū)：具轉(zhuǎn)化活性，起癌基因作用。

　?。?）抑癌機(jī)制：①作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA，活化P21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞止于G1期；②抑制解鏈酶活性；③與復(fù)制因子A相互作用參與DNA的復(fù)制與修復(fù)；④啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。

　?。?）P53基因突變后據(jù)癌基因活性。

　　基本概念：

　　1．抑癌基因：是一類抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、繁殖從而遏制腫瘤形成的負(fù)調(diào)節(jié)基因。它與調(diào)控生長(zhǎng)的原癌基因協(xié)調(diào)表達(dá)以維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、增殖和分化。抑癌基因的丟失或失活不僅喪失抑癌作用，也可能變成具有促癌作用的癌基因而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

　　基本要求：掌握抑癌基因的概念，兩種抑癌基因Rb和P53的定位，結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物性質(zhì)及其作用機(jī)制。