多臟器功能衰竭（MOF）是指機體遭受嚴重創(chuàng)傷、休克或感染之后同時或序貫發(fā)生兩個或兩個以上臟器功能障礙或衰竭的臨床綜合征[1].自1973年Tilney等人[2]和1975年Baue[3]分別提出“序慣性全身衰竭”和“序慣性進行性系統(tǒng)衰竭”的概念三十余年以來，有關MOF發(fā)病機制進行了大量基礎研究，目前認為，MOF發(fā)病機制主要是機體遭受攻擊后炎癥介質(zhì)“瀑布效應”，炎癥反應失控和免疫功能紊亂所致[4-6].

　　經(jīng)典MOF病理生理過程[7-10]：①感染、創(chuàng)傷等危險信號（如內(nèi)毒素）被機體免疫細胞和內(nèi)皮細胞Toll樣受體（TLR）、肽聚糖識別蛋白、細胞內(nèi)模式識別受體等感知；②將信號傳遞至MyD88等銜接蛋白，激活細胞內(nèi)接頭蛋白-白介素1受體相關激酶（IRAK）、腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAF）等，從而激活核轉錄因子NF-κB進入細胞核；③NF-κB啟動基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)上調(diào)促炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-6、粘附分子）的表達；④原始釋放的促炎癥介質(zhì)可以正反饋放大NF-κB的活性，觸發(fā)次級炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，即啟動炎癥“瀑布”反應；⑤組織細胞線粒體失能、細胞低氧性損傷與死亡；⑥臟器功能受損，多臟器功能障礙。

　　但迄今為止，我們尚不能很好地回答“宿主在受到病原微生物等危險因素攻擊時產(chǎn)生的病理生理改變對機體是究竟有益的、還是有害的？”、“為什么目前抗炎癥介質(zhì)等免疫調(diào)節(jié)療法大多數(shù)沒有顯示其預期的療效？”。鑒于此，我們有必要對MOF的發(fā)病機制進行重新認識和思考。

　　1.雙重打擊學說

　　上世紀八十年代Meakins[11]首先提出了損傷后MOF的二次打擊模型（Two-hitmodel），他認為休克、創(chuàng)傷、燒傷（第一次打擊）等因素激活機體免疫系統(tǒng)，內(nèi)毒素釋放入血（腸源性膿毒血癥）成為第二次打擊的觸發(fā)因素，可迅速造成遠端多個器官功能障礙，導致MOF的發(fā)生。最新研究表明，人類免疫系統(tǒng)具有通過有限的受體——模式識別受體（Patternrecognitionreceptor，PRR），快速識別大量不同危險信號并產(chǎn)生應答的能力，如當發(fā)生創(chuàng)傷時機體通過損傷相關分子模式（Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）激活自身免疫系統(tǒng)，觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應[12].隨后腸源性膿毒血癥、組織壞死的殘存物質(zhì)、機械通氣相關肺炎、輸血、腹腔間隔綜合征等因素扮演第二次打擊角色[13，14]，致使預激的炎性細胞進一步激活，致使全身炎癥反應加劇、免疫失協(xié)調(diào)，MOF隨即發(fā)生。

　　根據(jù)上述理論，許多專家認為腸道是啟動MOF的發(fā)動機[15，16]，具體表現(xiàn)在以下三個方面[13，15，16]：①腸粘膜灌注下降、氧化應激增加、炎癥細胞因子刺激等因素均可導致腸上皮細胞緊密連接破壞，腸粘膜通透性增加；②腸相關淋巴樣組織因腸內(nèi)營養(yǎng)缺失等因素分泌IgA功能下降，機體更易出現(xiàn)肺炎等感染性并發(fā)癥；③在嚴重應急情況下，腸道共生菌群產(chǎn)生“群體感應分子”，激活毒力基因，對機體產(chǎn)生不利影響，如細菌粘附至腸上皮細胞誘導腸粘膜源性細胞因子釋放、腸上皮細胞緊密連接通透性增加、中性粒細胞激活、上皮細胞凋亡等。Magnotti等[17]認為創(chuàng)傷、休克時急性肺損傷與腸源性細胞因子通過腸系膜淋巴到肺臟有關；國內(nèi)陳德暉等[18]研究也證實兩次打擊致多臟器功能障礙綜合征動物模型中炎癥介質(zhì)表達明顯升高，TNF在肺組織中呈強陽性表達；如提前阻斷腸系膜淋巴回流則可預防休克和創(chuàng)傷后急性肺損傷的發(fā)生[19].

　　2.自我保護機制假說

　　研究顯示，在MOF發(fā)病機制中起關鍵作用的炎癥介質(zhì)在生物進化中極為保守，如單細胞生物和人類的TNF-α、IL-1、IL-6具有高度同源性[20].單細胞生物在遭受外界攻擊時，分泌TNF-α、IL-1等細胞因子進行防御反應；機體分泌炎癥介質(zhì)的原始動機被認為是本能的防御機制，但也正是這些活性物質(zhì)參與休克、創(chuàng)傷、膿毒血癥時“臟器功能衰竭”的病理生理過程，對于這一矛盾的現(xiàn)象，很多學者用“過度炎癥反應、免疫功能紊亂”來解釋并不令人信服，而最近的一些研究則給我們新的提示：嚴重創(chuàng)傷、休克、感染時“MOF”的發(fā)生是機體主動防御反應的結果，并非以細胞死亡為主要特征[21].

　　MOF時基本病理生理改變是細胞呈“冬眠樣反應”，處于低代謝狀態(tài)，以免組織細胞出現(xiàn)生物能量衰竭和ATP耗竭，臨床上表現(xiàn)為：“多臟器功能不全”，這被認為是機體在嚴重炎癥應激時所采取的保護性適應性反應[22].線粒體在細胞“冬眠樣反應”中起核心作用，越來越多的證據(jù)表明線粒體功能損傷/抑制參與MOF病理生理過程[23].在MOF后期，線粒體走出冬眠狀態(tài)，并額外產(chǎn)生新的線粒體提供足夠的能量以恢復機體能量代謝[21]，有趣的是，MOF存活患者絕大多數(shù)臟器功能完全恢復[24].目前啟動線粒體功能抑制與細胞進入“冬眠狀態(tài)”的確切機制尚未闡明，一氧化碳和一氧化氮（NO）可能參與介導細胞能量需求的下降[25].

　　NO是MOF病理生理過程中十分重要的炎癥反應活性物質(zhì)，促炎癥細胞因子激活誘生型一氧化氮合成酶（iNOS），iNOS促進NO合成，NO進一步激活其他酶，如鳥苷酸環(huán)化酶，其臨床效應是系統(tǒng)和局部血管擴張，嚴重者出現(xiàn)低血壓或休克。LopezA等[26]的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究結果顯示，用藥物抑制iNOS表達，雖可提高膿毒血癥MOF患者血壓，但對患者總體存活率產(chǎn)生不利影響。臨床上大量的MOF的抗細胞因子療法和免疫療法并未取得預期的療效，甚至產(chǎn)生不利影響，提示我們當前亟待加強MOF成因機制的研究，首先要明確研究所發(fā)現(xiàn)的病理生理改變對機體是有害、還是有益？否則治療上適得其反。

　　3.免疫平衡學說

　　免疫平衡學說理論基礎：機體在致炎癥因素（如創(chuàng)傷、感染）的作用下啟動促炎癥反應的同時，抗炎癥反應也被激活，使兩者處于動態(tài)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當促炎癥反應占優(yōu)勢時，機體表現(xiàn)為“免疫亢進”或系統(tǒng)性炎癥反應綜合征（SIRS），對外來攻擊反應過于強烈而損傷自身細胞，導致MOF.當抗炎癥反應占優(yōu)勢時，表現(xiàn)“免疫抑制”或代償性抗炎癥反應綜合征CARS，感染易感性增強，加劇膿毒癥和MOF[5，27].若兩者均處于亢進，則免疫狀態(tài)陷入嚴重紊亂，即發(fā)生混合性抗炎反應綜合征（MARS）[5，27].

　　臨床上提示促炎癥反應的標志性炎癥介質(zhì)有腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等；提示抗炎癥反應啟動的事件包括：IL-4、IL-10、IL-13、β型轉化生長因子（TGF-β）、可溶性TNF受體分泌增加，淋巴細胞計數(shù)減少等。促炎/抗炎平衡破壞——免疫失衡，機體炎癥反應失控，是誘發(fā)MOF的根本原因。如研究發(fā)現(xiàn)敲除大鼠IL-10基因，然后用脂多糖攻擊大鼠，結果顯示實驗組較對照組更易發(fā)生MOF[28].

　　免疫平衡學說衍生出“互補學說”，認為MOF時器官之間、系統(tǒng)之間必需的相互聯(lián)絡受到中斷，這種生物“振動子”（器官/系統(tǒng)）解偶聯(lián)可能引起MOF[5].機體處于復雜內(nèi)環(huán)境中，包括：免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、自主神經(jīng)體統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)間關系錯綜復雜，具體表現(xiàn)在細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素和其他活性物質(zhì)之間形成復雜的防御網(wǎng)絡，以維系既靈敏又穩(wěn)定的平衡狀態(tài)[29].如Blalock等[30]發(fā)現(xiàn)免疫細胞及免疫活性分子具有外周“感受器”作用，即游動腦（mobilebrain），它們將病原微生物等不能被神經(jīng)末梢所感知的抗原刺激通過免疫遞質(zhì)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制。

　　4.其他情形

　　需要注意的是，MOF的發(fā)病機制并非是單一免疫介導的，如研究顯示百草枯導致“MOF”是由于大量氧自由基導致細胞內(nèi)和細胞間氧化性損傷，百草枯易在肺臟中蓄積，肺濃度是血漿濃度的6-10倍，因此肺損傷/呼吸衰竭尤為突出[31].魚膽中毒相關“MOF”則與魚膽中的毒性成分鯉魚毒素、鯉醇硫酸酯納、氫氰酸、組織胺等有關，抑制機體多種酶反應，尤其細胞色素氧化酶，引起細胞變性、壞死，最終導致“MOF”[32].中暑時“MOF”則因為高熱直接損傷組織細胞膜和細胞膜內(nèi)結構，使蛋白質(zhì)熱變性，改變脂膜的流動性，致線粒體損傷；直接損傷血管內(nèi)皮細胞，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)也參與臟器功能衰竭的病理生理過程[33].

　　臨床上許多理化因素可通過影響酶系統(tǒng)、凝血機制、毒性代謝物質(zhì)直接損傷組織細胞，導致多臟器功能障礙；自身免疫性疾病活動期免疫細胞也可直接攻擊組織細胞出現(xiàn)急性多臟器功能障礙[34].另外“多臟器功能障礙”的成因機制中不應忽視復合性因素存在，如癲癇持續(xù)狀態(tài)致“MOF”時，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及隨后繼發(fā)的器官組織缺血缺氧、橫紋肌溶解是造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身其他系統(tǒng)損害的根本原因。雖然上述情形不是傳統(tǒng)意義上的（膿毒血癥）MOF，但在診治過程中要加以區(qū)分，不應把多臟器功能障礙的起因都歸于炎癥風暴，許多作者在研究“MOF”現(xiàn)象時，基本上都圍繞炎癥介質(zhì)展開，這樣可能會出現(xiàn)方向性錯誤，不利于疾病的客觀全面認識。

　　結合近年來相關文獻，我們對MOF的可能成因機制進行初步探討，從雙重打擊學說、自我保護機制假說、免疫平衡學說等幾個不同的角度闡述MOF病理生理過程，其中MOF時組織細胞進入“冬眠狀態(tài)”的自我保護機制，提示MOF治療策略中除了免疫重建、代謝支持、內(nèi)分泌支持外，細胞支持尤其需要關注，促進線粒體的生物合成、重新激活細胞代謝功能是今后MOF研究的重要方向。但因學識所限，我們尚無法對上述幾種假說進行科學客觀的評判。