肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小動脈病變，肺動脈阻力進行性升高而肺靜脈壓力正常為主要特征，最終可導致右心衰竭的一類惡性心血管疾病。根據(jù)我國特發(fā)性和家族性肺動脈高壓注冊登記資料，接受傳統(tǒng)治療患者1年生存率僅為68%，遠遠低于法國2006年的結果。法國肺動脈高壓患者生存率改善主要歸功于近10年來靶向治療藥物的廣泛應用。

　　一、肺動脈高壓的概念及分類

　　肺動脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類，包括特發(fā)性肺動脈高壓、家族性肺動脈高壓、相關因素所致肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細管瘤共5個亞類。

　　從血流動力學角度來看，是指海平面水平，右心導管測得肺動脈平均壓（mPAP）＞25mmHg（靜息下），或＞30mmHg（運動時），同時心排血量減少或正常和肺毛細血管嵌壓≤15mmHg.

　　從病理學角度分析，則是由于各種原因引起肺動脈內皮細胞，平滑肌細胞，包括離子通道的損傷，導致細胞內鈣離子濃度升高，平滑肌細胞過度收縮，增殖，凋亡減弱等一系列血管重構過程，引起肺血管閉塞，血管阻力增加。

　　二、肺動脈高壓的發(fā)病機制

　　1.前列環(huán)素信號傳導通路：前列環(huán)素（PG12）是由血管內皮細胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。前列環(huán)素通過增加細胞內CAMP含量誘導平滑肌細胞松弛和增殖，而肺動脈高壓患者體內的前列環(huán)素合酶活性降低，前列環(huán)素水平下降，導致血管舒張和抗增生作用相對不足，而血管收縮物質如血栓素水平卻增加。

　　2.內皮素- 1 （ET-1）信號傳導通路：內皮素是一種21-氨基酸肽，由內皮細胞的內皮素轉換酶催化大內皮素而產生，具有強大的促血管收縮和強力促有絲分裂作用。研究已經(jīng)證實，肺動脈高壓患者肺組織內和血漿中內皮素水平明顯增加，肺血管清除ET-1能力下降。內皮素主要通過血管平滑肌細胞的ETA 受體和血管平滑肌細胞與肺血管內皮細胞的ETB受體發(fā)揮作用。ETA和ETB受體共同介導平滑肌細胞增生，ETA受體介導血管收縮，ETB受體主要通過內皮素- 1的清除使血管擴張或收縮。血漿內皮素- 1水平與肺動脈高壓的嚴重程度和預后相關。

　　3.一氧化氮（NO）信號傳導通路：No主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通過復雜的途徑，作用于血管平滑肌細胞的cGMP使血管擴張。cGMP通過cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制劑可抑制cGMP激酶，從而增強NO擴張肺血管的作用。肺動脈高壓病人NO合成酶表達下降，促進血管收縮和細胞增殖。

　　三、靶向治療

　　近年來針對以上的肺動脈高壓多種發(fā)病機制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。

　　1.基線治療靶點

　?。╨）改變生活方式

　　肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應重視這一治療靶點，積極開展患者教育，告知患者不要長期臥床，鼓勵適當活動。避免過重體力活動或去高原旅行（海拔高于1500m），乘飛機需補充氧氣，限鈉飲食（＜2400mg/日），提高機體免疫力，盡量預防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強體力勞動，雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞癥的風險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術應權衡風險／利益比。

　　（2）傳統(tǒng)治療

　　根據(jù)患者心功能情況適當應用利尿劑，減輕右心衰竭。應用過程中應密切觀察電解質與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應用利尿劑更需謹慎。

　　低氧是導致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力，慢性低氧血癥患者（Pa02＜60mmHg）應長程氧療，使動脈血氧飽和度達90％以上。

　　地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時右心排血量約10％，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應用于心臟擴大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動的患者。

　　特發(fā)性肺動脈高壓患者給予華法林治療后可延長生存時間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關因素導致的肺動脈高壓是否應用抗凝藥意見尚不一致，結締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無禁忌的情況下適當給予抗凝治療。應注意與一些藥物的相互作用。

　　2.鈣通道阻滯劑

　　約10%的特發(fā)性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴張試驗為長期陽性，因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強調，急性肺血管擴張試驗陰性患者應用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗基礎上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調整劑量。用藥原則為基礎心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎心率慢（＜60bpm）的患者考慮二氫吡啶類藥物。

　　不良反應：

　?、?通氣／灌注失調加重，增加肺內分流，動脈血氧分壓下降；

　　② 矛盾性肺動脈壓升高；

　　③ 誘發(fā)心力衰竭或肺水腫；

　　④猝死。

　　因此，重癥肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應住院觀察，通常從小劑量開始，并需密切觀察用藥反應，特別是用藥早期和增加劑量時。

　　3.新型靶向藥物

　?。?）內皮素受體拮抗劑

　　內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的內源性血管收縮劑和平滑肌細胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導。

　　波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的內皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結合，從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學，并延長生存時間。適用于WHO功能分級II_IV級特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病相關性肺動脈高壓和結締組織病相關性肺動脈高壓患者的治療。

　　由于波生坦有潛在肝損害的不良反應，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。如轉氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3- 5倍之間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測1次肝功能，待轉氨酶恢復正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常后可考慮再次用藥，達8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。

　　目前在歐洲和美國已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效，長期療效有對于進一步研究。

　?。?）前列環(huán)素及結構類似物

　　最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內源性前列環(huán)素（epoprostenol），至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用復雜，不良反應較多。

　　吸入伊洛前列素（llalprost）與內源性前列環(huán)素結構類似，化學性質穩(wěn)定，半衰期較短。多項臨床試驗包括AIR研究證實，伊洛前列素可以安全有效的治療中重度肺動脈高壓，短期內應用可改善6min 步行距離，血流動力學參數(shù)和生存時間。2004年被美國FDA批準用于治療WHO功能分級III-IV級的肺動脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國上市。由于肺泡內小動脈與終末細支氣管和肺泡解剖關系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細血管前括約肌優(yōu)先擴張，避免首過效應的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。

　　伊洛前列素每次吸入的劑量應因人而異，具體需要急性肺血管擴張試驗來評價。長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發(fā)熱。另外在國外已經(jīng)被批準上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長期療效比較獲得國外醫(yī)生的認可。醫(yī),學教育網(wǎng)搜集整理

　?。?）磷酸二酯酶抑制劑

　　肺動脈高壓患者肺動脈內皮受損，NO合成下降，補充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內暫時無法實現(xiàn)。

　　NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（cGMP），而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內流，使細胞內鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細胞內濃度，發(fā)揮其擴血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達是應用選擇性PDE5抑制劑治療肺動脈高壓的的分子基礎。

　　目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非 （Sildenafi1）和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經(jīng)增加肺動脈高壓的適應癥，是一強力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運動耐量、功能分級及血流動力學。西地那非的不良反應有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。

　　新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內的臨床試驗中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價格較西地那非更為低廉，但國際上對其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益；國內正在進行相關臨床研究，初步結果顯示安全有效。長期結果有待于進一步研究。

　?。?）聯(lián)合治療

　　根據(jù)已闡明的肺動脈高壓發(fā)病機制，聯(lián)合應用針對不同治療靶點的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，醫(yī),學教育網(wǎng)搜集整理最大程度降低不良反應的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長期治療。對于急性右心衰竭和嚴重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應用。

　　4.其它新型靶向治療方法

　?。╨）基因治療

　　McMurtry等研究發(fā)現(xiàn)，6例特發(fā)性肺動脈高壓患者肺動脈survivin基因過度表達，吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠進行基因治療，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺動脈中膜肥厚。體內外實驗表明，抑制surivivin可誘導肺動脈平滑肌細胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺動脈高壓患者中survivin的不適當表達將成為靶向治療肺動脈高壓的的新策略。

　　（2）血管活性腸肽（Vasoactive intestinalpeptide，VIP）

　　VIP最初是起神經(jīng)遞質作用的神經(jīng)肽，現(xiàn)在認為它是有效的體肺循環(huán)血管擴張劑。Petkov等研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏，這種激素的替代治療可實質性的改善病人血流動力學參數(shù)和預后參數(shù)而沒有不良反應。在研究的8例病人中，VIP能夠降低肺動脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療特發(fā)性肺動脈高壓的一種新型藥物。

　?。?）PDE-lc抑制劑

　　在肺組織內主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5.而PDE-1主要在大腦和血管平滑肌細胞中表達。Schermuly等研究發(fā)現(xiàn)，PDE-lc在缺氧型肺動脈高壓醫(yī),學教育網(wǎng)搜集整理大鼠肺動脈中的表達上調，與肺血管阻力增加相關聯(lián)，PDE-lc抑制劑可抑制肺動脈血管平滑肌細胞增殖，從而為治療肺動脈高壓提供了新的靶點。

　　（4）抗癌藥物

　　在20%-80%的肺血管疾病患者中可出現(xiàn)由內皮細胞增殖構成的叢樣病變，研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動脈高壓中77％的叢樣病變是單克隆的，被特征化為“微小腫瘤”，IPAH病人中內皮細胞單克隆增生，揭示新生物的形成可能與IPAH的發(fā)病機理有關，因此抗腫瘤藥物，比如TK抑制劑等都成為肺動脈高壓靶向治療研究的熱點。

　　四、展望

　　肺動脈高壓發(fā)病機制研究進展，可以幫助我們發(fā)現(xiàn)更多的肺動脈高壓治療靶點，從而有機會制定更有效的靶向治療方案。因此，積極開展相關基礎病理研究是戰(zhàn)勝肺動脈高壓的根本。