其理化性質(zhì)、鑒別反應(yīng)和提取分離方法

（1）結(jié)構(gòu)類型

麻黃中含有多種生物堿，以麻黃堿和偽麻黃堿為主，其次是甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿。麻黃生物堿分子中的氮原于均在側(cè)鏈上，屬于有機(jī)胺類生物堿。麻黃堿和偽麻黃堿屬仲胺衍生物，且互為立體異構(gòu)體，它們的結(jié)構(gòu)區(qū)別在于Cl的構(gòu)型不同。

（2）理化性質(zhì)

揮發(fā)性：麻黃堿和偽麻黃堿的分子量較小，具有揮發(fā)性。

堿性：麻黃堿和偽麻黃堿為仲胺生物堿，堿性較強(qiáng)。由于偽麻黃堿的共軛酸與

C2-OH形成分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定性大于麻黃堿，所以偽麻黃堿的堿性強(qiáng)于麻黃堿。

溶解性：由于麻黃堿和偽麻黃堿的分子較小，其溶解性與一般生物堿不完全相同，既可溶于水，又可溶于氯仿，但偽麻黃堿在水中的溶解度較麻黃堿小。麻黃堿和偽麻黃堿形成鹽以后的溶解性能也不完全相同，如草酸麻黃堿難溶于水，而草酸偽麻黃堿易溶于水；鹽酸麻黃堿不溶于氯仿，而鹽酸偽麻黃堿可溶于氯仿。

（3）鑒別反應(yīng)

麻黃堿和偽麻黃堿不能與大數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)，但可用下述反應(yīng)鑒別：

二硫化碳-硫酸銅反應(yīng)

屬于仲胺的麻黃堿和偽麻黃堿產(chǎn)生棕色沉淀。屬于叔胺的甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和屬于伯胺的去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿不反應(yīng)。

銅絡(luò)鹽反應(yīng) 麻黃堿和偽麻黃堿的水溶液加硫酸銅、氫氧化鈉，溶液呈藍(lán)紫色。

（4）提取分離

溶劑法：利用麻黃堿和偽麻黃堿既能溶于水，又能溶于親脂性有機(jī)溶劑的性質(zhì)，以及麻黃堿草酸鹽比偽麻黃堿草酸鹽在水中溶解度小的差異，使兩者得以分離。方法為麻黃用水提取，水提取液堿化后用甲苯萃取，甲苯萃取液流經(jīng)草酸溶液，由于麻黃堿草酸鹽在水中溶解度較小而結(jié)晶析出，而偽麻黃堿草酸鹽留在母液中。

水蒸汽蒸餾法：麻黃堿和偽麻黃堿在游離狀態(tài)時(shí)具有揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾法從麻黃中提取。

離子交換樹(shù)脂法：利用生物堿鹽能夠交換到強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱上，而麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，先從樹(shù)脂柱上洗脫下來(lái)，從而使兩者達(dá)到分離。

生物堿類藥物（重點(diǎn)在鑒別，N的位置，有哪些電效應(yīng)）

苯烴胺類（鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿）

氮原子在側(cè)鏈上，堿性較一般生物堿強(qiáng)，易與酸成鹽。

托烷類（硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿）

阿托品和山莨菪堿是由托烷衍生的醇（莨菪醇）和莨菪酸縮合而成，具有酯結(jié)構(gòu)。分子結(jié)構(gòu)中，氮原子位于五元酯環(huán)上，故堿性也較強(qiáng)，易與酸成鹽。

喹啉類（硫酸奎寧和硫酸奎尼丁）

奎寧和奎尼丁為喹啉衍生物，其結(jié)構(gòu)分為喹啉環(huán)和喹啉堿兩個(gè)部分，各含一個(gè)氮原子，喹啉環(huán)含芳香族氮，堿性較弱；喹啉堿微脂環(huán)氮，堿性強(qiáng)。

異喹啉類（鹽酸嗎啡和磷酸可待因）

嗎啡分子中含有酚羥基和叔胺基團(tuán)，故屬兩性化合物，但堿性略強(qiáng)；可待因分子中無(wú)酚羥基，僅存在叔胺基團(tuán)，堿性較嗎啡強(qiáng)。

吲哚類（硝酸士的寧和利血平）

士的寧和利血平分子中含有兩個(gè)堿性強(qiáng)弱不同的氮原子，N1處于脂肪族碳鏈上，堿性較N2強(qiáng)，故士的寧堿基與一分子硝酸成鹽。

黃嘌呤類（咖啡因和茶堿）

咖啡因和茶堿分子結(jié)構(gòu)中含有四和氮原子，但受鄰位羰基吸電子的影響，堿性弱，不易與酸結(jié)合成鹽，其游離堿即供藥用。

鑒別試驗(yàn)：特征鑒別反應(yīng)。

1.雙縮脲反應(yīng)系芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)。

鹽酸麻黃堿和偽麻黃堿在堿性溶液中與硫酸銅反應(yīng)，Cu2+與仲胺基形成紫堇色配位化合物，加入乙醚后，無(wú)水銅配位化合物及其有2 個(gè)結(jié)晶水的銅配位化合物進(jìn)入醚層，呈紫紅色，具有4個(gè)結(jié)晶水的銅配位化合物則溶于水層呈藍(lán)色。

2.Vitali反應(yīng)系托烷生物堿的特征反應(yīng)。

硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿等托烷類藥物均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)反應(yīng)，與發(fā)煙硝酸共熱，即得黃色的三硝基（或二硝基）衍生物，冷后，加醇制氫氧化鉀少許，即顯深紫色。

3.綠奎寧反應(yīng)系含氧喹啉（喹啉環(huán)上含氧）衍生物的特征反應(yīng)硫酸奎寧和硫酸奎尼丁都顯綠奎寧反應(yīng)，在藥物微酸性水溶液中，滴加微過(guò)量的溴水或氯水，再加入過(guò)量的氨水溶液，即顯翠綠色。

4.Marquis反應(yīng)系嗎啡生物堿的特征反應(yīng)。

取得鹽酸嗎啡，加甲醛試液，即顯紫堇色。靈敏度為0.05μg. 5.Frohde反應(yīng)系嗎啡生物堿的特征反應(yīng)。

鹽酸嗎啡加鉬硫酸試液0.5ml，即顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。靈敏度為0.05μg. 6.官能團(tuán)反應(yīng)系吲哚生物堿的特征反應(yīng)。

利血平結(jié)構(gòu)中吲哚環(huán)上的β位氫原子較活潑，能與芳醛縮合顯色。

與香草醛反應(yīng)。利血平與香草醛試液反應(yīng)，顯玫瑰紅色。

與對(duì)-二甲氨基苯甲醛反應(yīng)。利血平加對(duì)-二氨基苯甲醛，冰醋酸與硫酸，顯綠色，再加冰醋酸，轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。

5.紫脲酸反應(yīng)系黃嘌呤類生物堿的特征反應(yīng)。

咖啡因和茶堿中加鹽酸與氯酸鉀，在水浴上蒸干，遇氨氣即生成四甲基紫脲酸銨，顯紫色，加氫氧化鈉試液，紫色即消失。

6.還原反應(yīng)系鹽酸嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)。

嗎啡具弱還原性。本品水溶液加稀鐵氰化鉀試液，嗎啡被氧化生成偽嗎啡，而鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀，再與試液中的三氯化鐵反應(yīng)生成普魯士藍(lán)。

可待因無(wú)還原性，不能還原鐵氰化鉀，故此反應(yīng)為嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)。

特殊雜質(zhì)檢查

利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異。

硫酸奎寧中“氯仿-乙醇中不溶物”的檢查鹽酸嗎啡中“其它生物堿”的檢查旋光性的差異：用于硫酸阿托品中“莨菪堿”的檢查對(duì)光選擇性吸收的差異：利血平生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中，光照和有氧存在下均易氧化變質(zhì)，氧化產(chǎn)物發(fā)出熒光。因此規(guī)定：供試品置紫外光燈（365nm）下檢視，不得顯明顯熒光。

吸附性質(zhì)的差異：硫酸奎寧制備過(guò)程中可能存在“其它金雞納堿”。利用吸附性質(zhì)的差異，采用硅膠G薄層進(jìn)行檢查。規(guī)定限度為0.5%.利用藥物和雜質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)上的差異。

與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀硫酸阿托品制備過(guò)程中可能帶入（如莨菪堿、顛茄堿）雜質(zhì)，因此需要檢查“其它生物堿”。利用其它生物堿堿性弱于阿托品的性質(zhì)，取供試品的鹽酸水溶液，加入氨試液，立即游離，發(fā)生渾濁。規(guī)定0.25g藥物中不得發(fā)生渾濁。

與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)：

① 鹽酸嗎啡中阿撲嗎啡的檢查。

② 鹽酸嗎啡中罌粟堿的檢查。

③ 磷酸可待因中嗎啡的檢查。

④ 硝酸士的寧中馬錢子堿的檢查含量測(cè)定非水溶液滴定法：

生物堿類藥物一般具有弱堿性，通?？稍诒姿峄虼佐人嵝匀芤褐?，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點(diǎn)。

⑴ 氫鹵酸鹽的滴定：

在滴定生物堿的氫鹵酸鹽時(shí)，一般均預(yù)先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞，從而消除氫鹵酸對(duì)滴定反應(yīng)的不良影響。

加入的醋酸汞量不足時(shí)，可影響滴定終點(diǎn)而使結(jié)果偏低，過(guò)量的醋酸汞（理論量的1～3倍）并不影響測(cè)定的結(jié)果。

⑵ 硫酸鹽的測(cè)定：

硫酸為二元酸，在水溶液中能完成二級(jí)電離，生成SO42-，但在冰醋酸介質(zhì)中，只能離解為HSO4-，不再發(fā)生二級(jí)離解。因此，生物堿的硫酸鹽，在冰醋酸的介質(zhì)中只能被滴定至生物堿的硫酸氫鹽。

硫酸阿托品的含量測(cè)定。溶劑：冰醋酸和醋酐，指示劑：結(jié)晶紫，滴定液：高氯酸。至溶液顯純藍(lán)色。

硫酸奎寧的含量測(cè)定。1摩爾的硫酸奎寧可消耗3摩爾的高氯酸。

硫酸奎寧片的含量測(cè)定。硫酸奎寧經(jīng)強(qiáng)堿溶液堿化，生成奎寧游離堿，在與高氯酸反應(yīng)，因此1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸。

⑶ 硝酸鹽的測(cè)定：

硝酸在冰醋酸介質(zhì)中雖為弱酸，但是他具有氧化性，可以使指示劑變色，所有采用非水溶液滴定法測(cè)定生物堿硝酸鹽時(shí)，一般不用指示劑而用電位法指示終點(diǎn)。

如硝酸士的寧。

⑷ 磷酸鹽的測(cè)定：

磷酸在冰醋酸介質(zhì)中的酸性極弱，不影響滴定反應(yīng)的定量完成，可按常法測(cè)定。

磷酸可待因。

提取中和法提取中和法是根據(jù)生物堿鹽類能溶于水而生物堿不溶于水的特性，可以采用有機(jī)溶劑提取后測(cè)定。

堿化、提取、滴定

按下列任何一種方法處理后測(cè)定

① 將有機(jī)溶劑蒸干，于殘?jiān)屑佣窟^(guò)量的酸滴定液使溶解，再用堿滴定液回滴剩余的酸；若生物堿易揮發(fā)或分解，應(yīng)在蒸至近干時(shí)，先加入酸滴定液“固定”生物堿，再繼續(xù)加熱除去殘余的有機(jī)溶劑，放冷后完成滴定。

② 將有機(jī)溶劑蒸干，于殘?jiān)屑由倭恐行砸掖际谷芙?，任何用酸滴定液直接滴定?/p>

③ 不蒸去有機(jī)溶劑，而直接于其中加定量過(guò)量的酸滴定液，振搖，將生物堿轉(zhuǎn)提入酸液中，分出酸液置另一錐形瓶中，有機(jī)溶劑層再用水分次振搖提取，合并水提取液和酸液，最后用堿滴定液回滴定。

測(cè)定條件的選擇能使生物堿游離的堿化試劑有氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣和氧化鎂等。但強(qiáng)堿不適用于下列生物堿類藥物的游離：

① 含酯結(jié)構(gòu)的藥物，如阿托品和利血平等，與強(qiáng)堿接觸，易引起分解。

② 含酚結(jié)構(gòu)的藥物，如嗎啡，可與強(qiáng)堿形成酚鹽而溶于水，難以被有機(jī)溶劑提取。

③ 含脂肪性共存物的藥物，當(dāng)有脂肪性物質(zhì)與生物堿共存時(shí)，堿化后易發(fā)生乳化，使提取不完全。