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博路定毒理研究

遺傳毒性

在人類(lèi)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)(使用傷寒桿菌,大腸桿菌,使用或不用代謝激活劑),基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中,恩替卡韋也呈陰性。

生殖毒性

在生殖毒性研究中,連續(xù)4周給予恩替卡韋,劑量最高達(dá)30mg/kg,在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中,當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí),發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的劑量達(dá)200和16mg/kg/天,即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍(對(duì)于大鼠)和212倍(對(duì)于家兔)時(shí),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí),觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎-胎鼠的毒性作用(重吸收)、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中,對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí),觀察到對(duì)胚胎-胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對(duì)后代產(chǎn)生影響。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中,藥物暴露量大約分別是人類(lèi)最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中,恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。

在小鼠試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腺癌的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí),雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的肺部腺癌和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生,繼而出現(xiàn)肺部腫瘤,但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生,這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí),雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢,子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí),雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加,混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí),分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí),在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚本品嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)本品對(duì)人體的致癌作用。

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