一般：鹽酸吡格列酮

只有胰島素存在時，吡格列酮才產(chǎn)生降糖效果，因此本品不宜治療1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。

低血糖：接受吡格列酮聯(lián)合胰島素或其它口服降糖藥治療的病人，可能出現(xiàn)低血糖的風險，降低聯(lián)用藥物的劑量是必要的。

心臟：在美國安慰劑對照的臨床試驗中， NYHA Ⅲ級和Ⅳ級心臟病人除外，在單獨使用吡格列酮或聯(lián)合磺酰脲類或二甲雙胍使用，與安慰劑組比較，與體積膨脹有關(guān)的嚴重心臟副反應事件發(fā)生率沒有增加。當吡格列酮與胰島素聯(lián)用，有少數(shù)有心臟病史的病人發(fā)展為充血性心衰。之前已批準的吡格列酮臨床研究，未觀察NYHA Ⅲ級和Ⅳ級心臟病人，對這類病人如何使用吡格列酮未加說明。

在吡格列酮新藥市場監(jiān)測期中，報道了充血性心衰病例（無論病人是否已知自己有或無心臟病史）。

水腫：在所有美國吡格列酮臨床研究中，與安慰劑組比較，服用吡格列酮水腫發(fā)生比較頻繁且與劑量相關(guān)。在新藥市場監(jiān)測期，均收到輕度或中度水腫報告。包括吡格列酮在內(nèi)的噻唑烷二酮類能夠引起液體滯留，從而加重或?qū)е鲁溲孕乃?，有心衰風險的病人需謹慎使用本品。需嚴格監(jiān)控病人心臟衰竭的征兆和癥狀。

體重增加：單獨使用或聯(lián)合其它降糖藥使用，吡格列酮均觀察到體重增加且與劑量有關(guān)。體重增加的作用機理尚不清楚，可能與水腫和脂肪累積相關(guān)。

排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮類藥物類似，可能導致絕經(jīng)期前不排卵的婦女重新排卵。因此，當服用本品時，應推薦絕經(jīng)前婦女應當采取適當?shù)?a href="http://m.348239.com/jibing/biyun/" target="_blank" title="避孕" class="hotLink" >避孕措施。臨床研究中沒有考察可能的影響，所以發(fā)生的頻率也無從知曉。

血液學：在所用吡格列酮臨床研究中，用吡格列酮治療的病人的血色素平均下降2%～4%。這些變化主要發(fā)生在治療初期的4～12周，之后相對維持恒定。這些變化可能與血液體積增加有關(guān)，罕見與臨床血液疾病相關(guān)。本品可能引起血色素和血細胞比容下降。

對肝臟的影響：在世界范圍的臨床研究中，有超過4500名受試者接受吡格列酮的治療，在美國的臨床研究中，超過4700名2型糖尿病病人接受吡格列酮治療。在臨床研究中，沒有跡象表明藥物引起的肝毒性或ALT水平升高。

在美國進行的臨床研究中，服用吡格列酮的1526名病人中4人(0.26%)與服用安慰劑的793人中2人(0.25%)發(fā)生ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的病人的ALT升高是可逆的，且不一定與吡格列酮治療有關(guān)。

在吡格列酮市場監(jiān)測期，收到肝炎和肝臟酶升高或超過正常值上限的3倍的報告，發(fā)生致命或非致命的肝功能衰竭的報告非常罕見，盡管誘因尚未確定。

盡管大規(guī)模、長期臨床研究結(jié)果和新藥市場監(jiān)測安全數(shù)據(jù)并未確定吡格列酮的肝毒性，但建議使用本品的病人，用藥期間監(jiān)測肝臟酶。

在開始使用本品治療前，所有病人均應測定血清ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，之后該項檢查也應定期檢查。若有肝損害癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食、尿色加深，病人應進行肝功能檢查，應在實驗室測定基礎(chǔ)上進行臨床判斷是否繼續(xù)使用本品治療。若出現(xiàn)黃疸，應停止該藥治療。

處在肝病活動期或ALT值超過正常值上限的2.5倍的病人，初始治療不宜使用本品。在開始或持續(xù)使用本品治療期間有輕度肝臟酶偏高的病人（ALT值在正常值上限的1-2.5倍），應加以評估來判斷肝臟酶升高的原因。輕度肝臟酶偏高的病人開始和持續(xù)使用本品治療都應謹慎，應進行適當?shù)呐R床隨訪，包括頻繁監(jiān)測ALT水平。

如果血清轉(zhuǎn)氨酶再升高（ALT值>正常值上限的2.5倍），應更頻繁監(jiān)測肝功能，直至ALT值恢復正?；蚧氐街委熐八?。若ALT值超過正常值上限的3倍，應重復進行肝功能檢查。若ALT值保持在超過正常值上限的3倍或出現(xiàn)黃疸，應停止本品的治療。

斑點狀水腫：在市場監(jiān)測期，有服用吡格列酮或其它噻唑烷二酮類藥物的糖尿病病人出現(xiàn)斑點狀水腫的報告。一些病人會出現(xiàn)視力模糊或視力敏感度下降，但是一些病人是在常規(guī)眼科檢查中診斷出的。一些病人被診斷出斑點狀水腫時出現(xiàn)外周性水腫。一些病人在停止使用噻唑烷二酮類藥物后斑點狀水腫得到改善。吡格列酮和斑點狀水腫是否存在因果關(guān)系尚未知曉。糖尿病病人應根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的治療標準進行定期的眼科檢查。另外，任何有視覺癥兆的糖尿病病人需迅速求助于眼科醫(yī)生，不管病人正在服藥或其它身體檢查。

骨折：一項由平均病程9.5年的2型糖尿病人參加的隨機試驗（PROactive)提示，服用吡格列酮的女性病人骨折發(fā)生率增加。在平均34.5個月的跟蹤研究中，服用吡格列酮和安慰劑的女性病人骨折的發(fā)生率分別為5.1%（44/870）和2.5%（23/905）。在治療的第一年后和剩余，這個差別在治療的第一年后被記錄了下來，并且在整個研究期間保持記錄。注意到女性病人的大多數(shù)骨折是非椎體骨折，包括下肢和上肢末梢。服用吡格列酮和安慰劑的男性病人骨折的發(fā)生率沒有增加，分別為1.7%（30/1735）和2.1%（37/1728）。在對病人使用吡格列酮治療的過程中要注意骨折的危險，特別是女性病人，以及根據(jù)目前的治療標準評價和保持骨骼健康。

一般：鹽酸二甲雙胍

監(jiān)測腎功能：二甲雙胍經(jīng)腎代謝，腎功能損害加劇，增加二甲雙胍蓄積風險和乳酸酸中毒。因此，血清肌氨酸酐水平超過其年齡正常值上限的病人，不宜接受本品治療。因為年齡和腎功能下降有關(guān)，所以高齡病人使用本品，應使用最小有效劑量以達到合適的降糖效果。老年病人，尤其大于80歲，應定期監(jiān)測腎功能。一般，使用本品不宜用至最大劑量的二甲雙胍。

在使用本品治療前和治療中，至少每年應評估腎功能是否正常。對預計可能發(fā)生腎功損害的病人應增加監(jiān)測頻率。若出現(xiàn)腎功能損害，應停止使用本品。

聯(lián)合用藥對腎功能和二甲雙胍分布的影響：聯(lián)合用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞恿W顯著改變或可能干擾二甲雙胍的分布，如經(jīng)腎小管分泌排泄的陽離子藥物，因此應謹慎使用。

放射研究包括使用血管內(nèi)碘化造影劑（如：靜脈尿道顯影術(shù)、靜脈膽管造影、血管造影和使用血管內(nèi)對照物質(zhì)的電腦斷層掃描（CT）：使用碘劑的血管內(nèi)研究可能導致腎功能的急性變化并與服用二甲雙胍的病人發(fā)生乳酸酸中毒有關(guān)。因此，對計劃進行該類研究的病人，在研究開始前和過程中，應暫停使用本品，研究結(jié)束后48小時，在重新評估腎功能并確認腎功能正常的情況下，可再次使用本品。

缺氧狀態(tài)：各種原因引起的心血管虛脫（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗死或其它缺氧引起的典型癥狀，與乳酸酸中毒有關(guān)，也可能引起腎前性氮血癥。使用本品治療的病人出現(xiàn)上述癥狀時，應立即停藥。

外科手術(shù)：對任何外科手術(shù)，應暫時推遲使用本品（小手術(shù)且不需要限制飲食和飲水的除外），在病人可以重新開始口服和經(jīng)評估腎功能正常后，可繼續(xù)服用本品。

酒精的攝入：酒精有增加二甲雙胍乳酸鹽代謝的作用，因此，應警告服用本品的病人，避免過量飲酒（包括暫時和長期飲酒）。

肝功能損害：因為肝功能損害與一些乳酸酸中毒病例有關(guān)，對于有肝病的病人一般應避免使用本品。

維生素B12水平：在為期29周的二甲雙胍對照臨床研究中，約有7%的病人血清VB12低于之前的正常水平。這種降低幾乎不可能引起貧血。當停止使用二甲雙胍或補充VB12后，可迅速恢復正常。建議服用本品的病人每年監(jiān)測血液學參數(shù)，對出現(xiàn)的異常進行研究和處理。個別群體（VB12或鈣吸收不佳）可遇見會出現(xiàn)VB12水平下降，對這些病人，每2-3年檢測血清VB12水平是有益的。

血糖控制良好的2型糖尿病病人的臨床狀態(tài)的改變：用本品很好控制血糖的2型糖尿病病人出現(xiàn)實驗室異常或患?。ㄓ绕渖须y確定的疾?。⒓丛u估是否為酮酸中毒或乳酸酸中毒，評估包括血液電解質(zhì)和酮體、血糖和血液pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。如果酸液過多，應立即限制使用本品并采取有效措施。

低血糖：正常情況下使用二甲雙胍的病人不發(fā)生低血糖，但當體內(nèi)攝入熱量不足、劇烈運動后未及時補充熱量、聯(lián)合使用其它降糖藥（如磺酰脲類和胰島素）及飲酒時可能發(fā)生低血糖。年老、勞累過度或營養(yǎng)不良的病人和腎上腺或垂體功能不全或飲酒過量者易發(fā)生低血糖。對老年人和服用β腎上腺素阻滯藥者，低血糖很難確診。

血糖控制失敗：已穩(wěn)定控制血糖的病人出現(xiàn)發(fā)燒、外傷、感染或需手術(shù)時，會出現(xiàn)暫時性血糖控制不佳。在這種情況下應暫停本品，而暫時用胰島素代替。上述急性癥狀解決后，再恢復使用本品。

實驗室檢查

應定期檢查FPG和A1C以監(jiān)測血糖控制狀況和本品的治療效果。

在本品治療的初期和治療過程中均應定期監(jiān)測肝臟酶。

應定期檢測血液學參數(shù)（如血色素/血細胞比容、紅血球胞指數(shù)）和腎功能，至少每年一次。二甲雙胍治療時，極少發(fā)生巨幼紅細胞貧血，確診前，首先排除VB12缺乏。

病人宣教

對病人進行以下宣教是必要的。病人應堅持飲食控制、合理安排鍛煉計劃、定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。

在應激反應中，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應提醒病人及時咨詢。

應告知病人，可能發(fā)生乳酸酸中毒的風險、癥狀和易導致乳酸酸中毒發(fā)生的情況。

應告知病人，若有無法解釋的過度換氣、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特異性癥狀，病人應立即停止本品治療并告知他們的醫(yī)生。服用二甲雙胍或本品初期常發(fā)生胃腸道不適，若有無法解釋的癥狀，病人應立即就醫(yī)。

治療穩(wěn)定期出現(xiàn)胃腸道不適，通常與藥物無關(guān)，應該評估該癥狀以確定是否為乳酸酸中毒或其它嚴重疾病。

服用本品期間，病人應避免過量飲酒，無論暫時的還是長期的。

服用本品期間，有體重異?？焖僭黾?、水腫、氣短或其它心衰癥狀，病人應立即告知醫(yī)生。

應告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，以后也要定期進行同樣的檢查。應告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應及時就醫(yī)。

對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，噻唑酮二烷類，包括含吡格列酮的本品的治療可能導致重新排卵，這些病人服本品，如果不采取有效的避孕措施，則有懷孕的風險?？赡艿暮蠊桶l(fā)生的頻率尚無定論。

當聯(lián)合應用口服降糖藥時，會有發(fā)生低血糖的風險。開始服用本品時，低血糖風險，及其癥狀、治療和易導致低血糖發(fā)生的情況均應向病人說明。

病人應被告知按照規(guī)定和指示服用本品，在醫(yī)生指導下增加劑量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠類型C 據(jù)目前資料中，妊娠期間血糖異常，可能增加新生兒先天異常發(fā)生及增加新生兒致病率和致死率，因此，多數(shù)專家建議，妊娠期間宜使用胰島素維持血糖接近正常值。妊娠期間不應使用本品，除非對胎兒的益處大于潛在的風險。

尚未開展妊娠婦女使用本品或其單個成分適當?shù)膶φ昭芯俊Ｅc本品有關(guān)的動物試驗也未進行。下面數(shù)據(jù)為吡格列酮和二甲雙胍單獨使用時的研究結(jié)果。

鹽酸吡格列酮

在器官生長過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達40毫克/千克/日以上（基于毫克/米，約相當于10倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達160毫克/千克（基于毫克/米），約相當于人最大推薦口服劑量的40倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基于毫克/米，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。

鹽酸二甲雙胍

大鼠和兔口服600毫克/千克/日，按體表面積折算相當于臨床日口服劑量2000毫克的2倍和6倍，未見鹽酸二甲雙胍存在致畸性。致死濃度檢測表明對二甲雙胍有胎盤屏障。

哺乳期婦女

哺乳期婦女使用本品的研究尚未進行。吡格列酮和二甲雙胍單獨使用時，在泌乳大鼠中，無論吡格列酮還是二甲雙胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人體中，鹽酸吡格列酮或二甲雙胍能否分泌進入乳汁中。因為許多藥物可分泌進入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應使用本品。若停止使用本品，單獨靠調(diào)節(jié)飲食不能很好控制血糖，建議使用胰島素。

兒童用藥

兒童使用本品的安全性、有效性尚無定論，故不建議使用。

老年用藥

鹽酸吡格列酮

在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500名病人年齡在65歲以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別。

鹽酸二甲雙胍

在二甲雙胍對照臨床試驗中未包括足夠數(shù)量的老年病人，尚不能確定與年輕病人之間對該藥反應存在差異，其它臨床試驗的報告也不能確定存在這種差異。二甲雙胍經(jīng)腎排泄，若腎功能不全將增加嚴重副反應的發(fā)生。因為衰老與腎功能相關(guān)，隨年齡增加應慎用本品。謹慎選擇劑量，定期檢測腎功能。一般，老年病人不應增加至本品最高劑量。

藥物相互作用

鹽酸吡格列酮

在健康志愿者研究了吡格列酮（45毫克，1次/日）與下列藥物的相互作用，結(jié)果如下：

口服避孕藥：同時服用吡格列酮（45毫克，1次/日）和口服避孕藥（1毫克炔諾酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日）21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分別下降11%和11%～14%，炔諾酮的AUC(0-24h)和Cmax無顯著變化。乙炔雌二醇藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。

咪達唑侖：同時服用吡格列酮和單劑量咪達唑侖糖漿7.5毫克15天, 咪達唑侖的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。

硝苯地平ER：對于男性和女性志愿者，聯(lián)合應用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER（30毫克，1次/日）4天，與未變化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.83（0.73-0.95）、AUC為0.88（0.80-0.96）。硝苯地平藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。

酮康唑：聯(lián)合應用吡格列酮（45毫克，1次/日）和酮康唑（200毫克，2次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值, Cmax為1.14（1.06-1.23）、AUC為1.34（1.26-1.41）、Cmin為1.87（1.71-2.04）。

阿托伐他汀鈣：聯(lián)合應用吡格列酮（45毫克，1次/日）和阿托伐他汀鈣（LIPITOR,80毫克，1次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.69（0.57-0.85）、AUC為0.76（0.65-0.88）、Cmin為0.96（0.87-1.05）。與未變化阿托伐他汀鈣的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.77（0.66-0.90）、AUC為0.86（0.78-0.94）、Cmin為0.92（0.82-1.02）。

吉非貝齊：10名健康志愿者連續(xù)服用2天吉非貝齊（口服600mg，2次/日，一種CYP2C8抑制劑）后，同時服用吉非貝齊（口服600mg，2次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮暴露量（AUC0-24）是未服用吉非貝齊時的226%。

利福平：10名健康志愿者連續(xù)服用5天利福平（口服600mg，1次/日，一種CYP2C8誘導劑）后，同時服用利福平（口服600mg，1次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮AUC下降了54%。

在與其它藥物相互作用研究中，吡格列酮對下列藥物的藥代動力學指標無顯著影響：非索非那定、格列吡嗪、地高辛、華法林、鹽酸雷尼替丁或茶堿。

鹽酸二甲雙胍

速尿：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與速尿藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用影響兩藥的藥代參數(shù)，速尿增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加22%，AUC增加15%，二甲雙胍清除無顯著變化。與單獨用藥相比，聯(lián)用二甲雙胍降低了速尿的Cmax（31%）、AUC(12%)和終末半衰期（32%），不改變速尿的腎清除率。長期服藥兩者的相互作用未見報道。

硝苯地平：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與硝苯地平藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用硝苯地平增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加20%，AUC增加9%，而且增加了尿中的排泄量，Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平表現(xiàn)增強二甲雙胍吸收。二甲雙胍對硝苯地平影響較小。

陽離子藥物：經(jīng)腎小管分泌排除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、胺苯喋定、甲氧芐胺嘧啶、萬古霉素），由于競爭共同的腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，與二甲雙胍存在相互作用。選用健康受試者，單劑量和多劑量，觀察二甲雙胍與口服甲氰咪胍的相互作用，兩者聯(lián)用，二甲雙胍在血漿和全血中峰濃度增加60%、AUC增加40%。單劑量研究中，消除半衰期未改變。二甲雙胍不影響甲氰咪胍的藥代參數(shù)，這樣的相互作用理論上存在殘留（甲氰咪胍除外），因此建議服用經(jīng)最近腎小管排泄的陽離子藥物的病人，小心監(jiān)護和適當調(diào)整本品和/或干擾藥物的劑量。

其它：有些藥物可造成高血糖導致血糖控制失敗。這類藥物包括噻嗪類和其它利尿類、類固醇、吩噻嗪類、甲狀腺產(chǎn)品、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、類交感神經(jīng)劑、鈣通道阻滯藥、異煙肼。當這些藥物與本品合用時，病人應注意觀察保持適當?shù)难强刂扑健?/p>

在健康受試者中進行的單劑量二甲雙胍與普萘洛爾和二甲雙胍與布洛芬的相互作用研究表明相互之間無干擾。

二甲雙胍與血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計，因此與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不發(fā)生相互作用。

藥物過量

鹽酸吡格列酮

在對照的臨床試驗中，出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮過量。一男性病人以120毫克/日的劑量服用了4天，之后的7天里，用藥劑量達180毫克/日。他說，這期間未出現(xiàn)任何臨床癥狀。

當出現(xiàn)服藥過量時，應根據(jù)病人臨床癥狀、體征進行適當?shù)闹С种委煛?/p>

鹽酸二甲雙胍

鹽酸二甲雙胍發(fā)生藥物過量，其中包括攝入量超過50g。藥物過量事件中約有10%發(fā)生低血糖，但未確定與鹽酸二甲雙胍相關(guān)。藥物過量事件中約有32%發(fā)生乳酸酸中毒，在良好血液動力學條件下，二甲雙胍可被透析清除至170mL/min。對懷疑有藥物過量的病人，可使用血液透析清除體內(nèi)積累的二甲雙胍。

藥理毒理

藥理作用

本品含有兩種用于2型糖尿病的具有不同作用機制的降糖藥：鹽酸二甲雙胍，屬雙胍類；鹽酸吡格列酮，屬噻唑烷二酮類。

鹽酸吡格列酮

鹽酸吡格列酮的作用機制依賴胰島素的存在。鹽酸吡格列酮通過降低外周和肝臟的胰島素抵抗，增加了依賴胰島素的葡萄糖處理，降低了肝糖輸出。鹽酸吡格列酮為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動劑，其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運和利用。

在糖尿病動物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰島素抵抗引起的高血糖、高胰島素和高甘油三酯血癥。在許多的胰島素抵抗動物模型中可觀察到，吡格列酮代謝產(chǎn)物可增加胰島素依賴組織的敏感性。

鹽酸二甲雙胍

鹽酸二甲雙胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基礎(chǔ)和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍可降低肝糖產(chǎn)生，降低腸內(nèi)糖吸收，并通過增加外圍血糖吸收利用而提高胰島素敏感性。

毒理研究

本品尚未進行該項研究，下面數(shù)據(jù)為鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍單獨使用時的研究結(jié)果。

鹽酸吡格列酮

遺傳毒性：Ames試驗、哺乳動物細胞正向基因突變試驗(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細胞體外細胞遺傳學試驗、非程序性DNA合成試驗和體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：在交配前及整個妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達40毫克/千克/日(按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的9倍)，對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。

致癌性：用雌、雄大鼠進行了一項為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達63毫克/千克/日(按體表面積折算相當于臨床推薦最大劑量45毫克的14倍)，結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4 毫克/千克/日(按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性或惡性過渡性細胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進行了為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口服給藥劑量達100毫克/千克/日(按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的11倍)，結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名病人進行的尿細胞學前瞻性評價中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

鹽酸二甲雙胍

遺傳毒性：鹽酸二甲雙胍在下列體外試驗中未顯現(xiàn)致突變特性：Ames試驗（鼠傷寒沙門氏菌）、基因突變試驗（小鼠淋巴瘤細胞）、或染色體畸變試驗（人淋巴細胞）。小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果也為陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服給藥劑量高達600毫克/千克/日(按體表面積折算，相當于本品中二甲雙胍的最高劑量的3倍)，生育能力不受影響。

致癌性：分別用大鼠和小鼠進行為期104周和91周的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量分別達900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按體表面積折算，相當于本品中2000毫克二甲雙胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未發(fā)現(xiàn)致癌性。類似的，大鼠中未發(fā)現(xiàn)潛在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出現(xiàn)一例良性間質(zhì)子宮息肉。