摘要通過對蒽醌類瀉藥作用機(jī)理及大腸黑變病的研究明確二者之間的相關(guān)性，以便更好指導(dǎo)臨床。

「關(guān)鍵詞」蒽醌類瀉藥，大腸黑變病，臨床研究

便秘是常見病，其發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，臨床大多給予服用瀉藥對癥處理，最常用的瀉藥即為蒽醌類瀉藥，主要包括大黃類、蘆薈、番瀉葉等。長期服用蒽醌類瀉藥的患者可導(dǎo)致大腸黑變病或稱大腸假黑皮病。所謂大腸黑變病是指大腸黏膜表面有褐色素沉著，顯微鏡下可表現(xiàn)為黏膜下層巨嗜細(xì)胞胞漿中含褐色質(zhì)顆粒。本文對大腸黑變病與蒽醌類瀉藥相關(guān)性進(jìn)行綜述。

蒽醌類瀉藥作用機(jī)理

緩瀉劑包括4類，既容積性瀉藥、刺激性瀉藥、膨脹性瀉藥及潤滑性瀉藥。最常用的瀉藥為刺激性瀉藥，主要為蒽醌類瀉藥，如有報(bào)道，服用蒽醌類瀉藥可占服用瀉藥患者的78%，含蒽醌苷的植物性瀉藥被認(rèn)為是導(dǎo)致大腸黑變病的主要藥物[1].蒽醌類瀉藥主要成分為蒽醌類衍生物，主要苷元為大黃素，既三羥甲基蒽醌。此類化合物主要作用于大腸，對小腸無作用。大黃索與糖結(jié)合以苷的形式天然存在，不受胃酸破壞，在小腸中被吸收入血，在肝臟中水解為糖及蒽醌衍生物，瑞再經(jīng)血液從大腸分泌入腸腔中，或直接由小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸。蒽醌苷在大腸中被水解，刺激大腸神經(jīng)從而加強(qiáng)蠕動，亦可抵制Na+-K+-ATP酶，減少大腸對水及Na+的重吸收。

大腸黑變病發(fā)展情況

大腸黑變病的診斷主要根據(jù)鏡下診斷即大腸鏡下大腸黏膜有褐色素沉著；或病理診斷即大腸黏膜活檢標(biāo)本黏膜下層嗜細(xì)胞胞漿內(nèi)可見褐色質(zhì)顆粒。病理診斷率通常明顯高于鏡下診斷率。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，以及一些研究資料為回顧性研究，因而各報(bào)告中黑變病的發(fā)病率差異較大。在一些前瞻性研究中大腸黑變病的發(fā)病率均較高，尤其是在長期服用蒽醌類瀉藥的患者中發(fā)病率高，持續(xù)服用蒽醌類瀉藥數(shù)月即可導(dǎo)致黑變病。Badiali等[1]對58例便秘患者通過直腸黏膜活檢病理診斷黑變病，發(fā)現(xiàn)黑變病在長期服用蒽醌類瀉藥患者的發(fā)生率高達(dá)73.4%，而在服用非蒽醌類瀉藥患者中發(fā)生率僅26.6%.Balazs[2]對45例長期服用蒽醌類瀉藥的患者進(jìn)行大腸鏡檢查，直腸黏膜病理診斷大腸黑變病患者有14例患者診斷黑變病。Gobel等[3]在1072例直腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)100例（9.3%）黑變病患者，所有的患者均有長期便秘史，并濫用瀉藥。其中服用蒽醌類瀉藥占70%.這些研究均提示服用蒽醌類瀉藥顯著與黑變病相關(guān)，且較常見。Koskela等[4]對200例尸解大腸標(biāo)本進(jìn)行分析，結(jié)果黑變病的患病率59.5%，男女發(fā)病率無差異。提示黑變病在一般人群中發(fā)病率也較常見。發(fā)病患者近端結(jié)腸多受累，多數(shù)累及數(shù)個腸段，病變呈連續(xù)分布，乙狀結(jié)腸及直腸較少受累。病變受累范圍越廣，病變程度越重，20～54歲男女發(fā)病率各為32%、44%；75歲以上男女發(fā)病率各為76%、67%，提示年齡越大黑變病的發(fā)病率越高。但這并不意味黑變病為衰老的表現(xiàn)，可能與老年人中服用瀉劑者較多有關(guān)。

大腸黑變病的組織學(xué)特點(diǎn)

黑變病形成過程研究：Hoshi等[5]對口服右旋糖酐硫酸鹽及番瀉葉的患者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者盲腸至直腸黏膜中巨嗜細(xì)胞數(shù)量依次減少，根據(jù)異色反應(yīng)發(fā)現(xiàn)右旋糖酐硫酸鹽首先被盲腸上皮細(xì)胞吸收，然后整合入巨嗜細(xì)胞中，含色素顆粒的巨嗜細(xì)胞主要存在于黏膜下層。無論在小腸還是遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸，均未發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞或巨嗜細(xì)胞中存在右旋糖酐硫酸鹽。番瀉葉也主要在盲腸或近段結(jié)腸吸收。Walker[6]對荷蘭豬每天口服二羥蒽醌，每次治療均導(dǎo)致劑量相關(guān)性的大腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡。大多數(shù)凋亡小體被上皮細(xì)胞間的巨嗜細(xì)胞吞噬，并穿過基底膜至固有層，凋亡小體在巨嗜細(xì)胞中經(jīng)異溶酶體轉(zhuǎn)化為典型的脂褐色素。繼續(xù)使用二羥蒽醌導(dǎo)致腸壁含色素顆粒巨嗜細(xì)胞堆積，同時向局部淋巴結(jié)遷移。當(dāng)終止使用二羥蒽醌后黏膜淺層及深層中色素巨嗜細(xì)胞數(shù)量依次減少，這也說明黑變病可逆轉(zhuǎn)。Walker等[7]用電鏡觀察黑變病患者大腸黏膜活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡數(shù)量較多，凋亡小體被上皮細(xì)胞間巨嗜細(xì)胞吞噬，并移行至黏膜下層，最后凋亡小體退行變?yōu)橹仲|(zhì)。這一現(xiàn)象同上述動物實(shí)驗(yàn)提示，人大腸色素形成相似的細(xì)胞反應(yīng)過程。

大腸黑變病色素成分研究：Benavides等[8]對8例黑變病患者大腸黏膜標(biāo)本及對照標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞凋亡及植物血凝素免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑變病患者大腸黏膜凋亡小體顯著多于對照組。對黏膜下層中巨嗜細(xì)胞中黑色素物質(zhì)進(jìn)行血凝素組化分析，發(fā)現(xiàn)包含多糖類物質(zhì)，多糖含量由多到少依次為α-D-甘露糖、硅鋁酸鹽、β-D-半乳糖、1，3乙?；肴樘前?，α-D-半乳糖、α-L-海藻糖等。多糖的來源可能來自凋亡的上皮細(xì)胞，而黑色素的前體可能來自蒽醌類藥物。Ghadially等[9]根據(jù)電鏡及電極能量彌散X線分析方法發(fā)現(xiàn)，大腸黑變病色素顆粒包含脂褐質(zhì)，硅酸鹽、鈦、血鐵黃素等。

大腸黑變病是一種常見病，與服用蒽醌類瀉藥密切相關(guān)。

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