近代認(rèn)為支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥，主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)與變異性較大的可逆性氣流阻塞，據(jù)此已將哮喘劃出慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的范疇，通常認(rèn)為后者有不可逆氣道損傷和持久的肺功能損害。但亦有大量的臨床資料顯示，二者病理生理改變和臨床表現(xiàn)有諸多相似或重疊，COPD氣流阻塞可能有部分可逆，而相當(dāng)多的哮喘患者，即使用正規(guī)的支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療，亦表現(xiàn)程度不同的不可逆氣流阻塞。

　　哮喘氣流不可逆阻塞導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣，增加治療的難度，并影響疾病的轉(zhuǎn)歸。目前認(rèn)為，此種改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結(jié)構(gòu)異常，即所謂氣道重構(gòu)（airwayremodeling）。從病理生理角度而言，重構(gòu)是機(jī)體對(duì)損傷性刺激的一種修復(fù)反應(yīng)，但修復(fù)后的組織結(jié)構(gòu)和功能均與正常組織不同，如慢性心功能不全時(shí)的心肌重構(gòu)和COPD的氣道與肺血管重構(gòu)。目前資料顯示，哮喘的氣道重構(gòu)具有重要的病理生理學(xué)意義，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、氣道重構(gòu)的形態(tài)學(xué)研究

　　哮喘時(shí)氣道重構(gòu)的主要病理學(xué)改變?yōu)闅獾辣诘脑龊?。Bousquet等［1］以支氣管上皮下基底到網(wǎng)狀板層結(jié)構(gòu)外緣的距離作為氣道壁厚度的標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定哮喘患者與正常對(duì)照者的支氣管鏡檢粘膜活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)此厚度在哮喘患者為（12.4±3.3）mm，正常對(duì)照者為（4.4±0.5）mm，且哮喘患者臨床積分愈高，基礎(chǔ)一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）愈低，氣道壁增厚愈明顯。Bachman等［2］比較了氣道壁增厚的程度，發(fā)現(xiàn)致死性哮喘（尸檢）＞非致死性＞COPD＞正常對(duì)照者。氣道壁增厚可累及全部支氣管樹(shù)，但主要發(fā)生于膜性和小的軟管性氣道（中央氣道），與COPD主要累及周?chē)鷼獾啦煌?］。氣道壁的各個(gè)組份均有異常改變，如粘膜上皮脫落及平滑肌收縮時(shí)粘膜的“折疊”，粘膜下膠原沉積所致基質(zhì)成分增加，平滑肌肥大與增生，外膜新血管形成與局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌細(xì)胞增生等。凡此均造成氣道壁面積（wallarea）普遍增大［4］。

　　環(huán)繞或位于平滑肌內(nèi)側(cè)的膠原沉積可使平滑肌收縮時(shí)發(fā)生更為嚴(yán)重的氣道狹窄，而基質(zhì)中彈力蛋白降解可削弱氣道壁對(duì)平滑肌收縮的抗力［5］。非哮喘患者及正常人因年齡等因素其氣道外徑、腔截面積、平滑肌長(zhǎng)度等差異很大，但氣道內(nèi)徑和壁面積維持相對(duì)恒定。而在哮喘患者，氣道壁面積明顯增加、氣道內(nèi)徑縮小［6］。

　　1.細(xì)胞外基質(zhì)（EM）：哮喘氣道重構(gòu)最重要的組織學(xué)改變，表現(xiàn)為EM，特別是基底膜增厚與透明樣變?；啄るm仍保持完整，但其寬度和密度增加。電鏡發(fā)現(xiàn)其致密層結(jié)構(gòu)正常，但網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)顯著增加。用各種抗膠原抗體作免疫組化研究證實(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的增厚來(lái)源于膠原Ⅲ、Ⅴ以及少量的膠原Ⅰ和纖維連結(jié)蛋白（Fn），而層粘連蛋白（laminin）和膠原Ⅳ含量正常［7］。

　　研究表明，氣道慢性炎癥可激活某些細(xì)胞，使其釋放生長(zhǎng)因子及其他致纖維化因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，使細(xì)胞增殖加速并合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，特別是膠原纖維，此種改變是EM增厚的主要原因［8-10］。

　　2.平滑?。憾喾矫嫜芯堪l(fā)現(xiàn)，哮喘氣道平滑肌增生。Wiggs等［11］觀察到哮喘氣道平滑肌較COPD及正常對(duì)照者增厚2～3倍。大小氣道的平滑肌截面積均增加。最近用三維重建技術(shù)揭示平滑肌在大氣道的主要表現(xiàn)為增生，而在小氣道主要為肥厚［12］。平滑肌截面積增加除使氣道壁面積增加外，亦與支氣管高反應(yīng)性有密切關(guān)系。

　　3.血管容量：哮喘時(shí)氣道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等［11］測(cè)得在正常氣道，血管容量輕度增加（血管擴(kuò)張）時(shí)，氣道腔徑只下降0.3%，阻力增加1.2%。血管容量增加1倍時(shí)，氣道阻力也只增加2.4%。但如伴隨有平滑肌收縮變短（30%），則同等的血管容量增加可使氣道阻力分別增加47%和116%，顯然，二者對(duì)氣道壁增厚和氣道高反應(yīng)性有協(xié)同/累加效應(yīng)。

　　以上病理學(xué)發(fā)現(xiàn)來(lái)源于嚴(yán)重哮喘患者的尸檢標(biāo)本、哮喘患者因其他原因切除肺葉標(biāo)本、纖維支氣管鏡（纖支鏡）活檢標(biāo)本以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

　　此外，X線(xiàn)胸片亦能反映氣道壁增厚，而高分辨率CT（HRCT）更為敏感。有報(bào)道HRCT測(cè)出90%的哮喘患者有氣道壁增厚［13］。Paganin等［14］報(bào)道HRCT肺掃描顯示72%的哮喘患者有異常發(fā)現(xiàn)，包括粘液嵌塞、小葉萎陷、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚、腺泡型肺不張。用甲基潑尼松治療2周后粘液嵌塞、小葉萎陷等消失，而氣道壁增厚仍存在。但亦有報(bào)道用HRCT測(cè)定中間支氣管壁厚度和外徑，在有無(wú)氣流阻塞的哮喘患者之間，以及與正常人比較差異均無(wú)顯著性，提示HRCT作為定量分析手段尚嫌不夠敏感［15］。

　　二、氣道重構(gòu)與肺功能損害

　　綜合近年研究資料歸納如下：

　　1.哮喘與其他因素（吸煙、慢支炎等）合并存在，單獨(dú)即可造成慢性持久的阻塞性損害，表現(xiàn)為FEV1、峰流速（PEF）、用力呼氣中期流速（25%～75%）不可逆降低，而氣道重構(gòu)是引起此種改變的主要原因。

　　2.哮喘患者與相同年齡、性別的非哮喘對(duì)照者比較，其FEV1隨年齡增長(zhǎng)下降速率更快。Schachter等［16］測(cè)定成年男性哮喘患者FEV1年平均下降24ml，而非哮喘男性下降6.3ml.FEV1降低越嚴(yán)重，下降的速率越快，謂之“奔馬效應(yīng)”。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　哥本哈根市心臟研究中心在一項(xiàng)大規(guī)模（10952例）流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：在5年的觀察期中，F(xiàn)EV1降低速率增加僅見(jiàn)于初次診斷的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，F(xiàn)EV1年均下降值與其他人群基本一致，提示嚴(yán)重的氣道重構(gòu)和阻塞在疾病的早期階段即已發(fā)生。與美、澳學(xué)者的結(jié)果不同，在于此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)若FEV1已重度降低，則治療后幾乎無(wú)逆轉(zhuǎn)，但爾后維持穩(wěn)定或緩慢下降［17］。

　　3.部分慢性哮喘患者雖已接受積極的治療，如長(zhǎng)療程、大劑量使用口服或局部吸入糖皮質(zhì)激素，氣流阻塞仍持續(xù)進(jìn)展。分析其失敗原因與未在疾病初發(fā)時(shí)，即在明顯氣道炎癥和損傷階段及早治療有關(guān)［18］。個(gè)別情況亦與持續(xù)接觸過(guò)敏原如職業(yè)性接觸與飼養(yǎng)寵物等有關(guān)［2］。

　　三、氣道重構(gòu)與氣道高反應(yīng)性（BHR）

　　氣道重構(gòu)與BHR直接相關(guān)，此時(shí)氣道壁的厚度與氣道開(kāi)始收縮的閾值呈反比關(guān)系，輕微的刺激即可引起明顯的收縮反應(yīng)，而輕度的支氣管收縮亦引起氣道阻力的明顯增加［7］。氣道平滑肌增生，使支氣管對(duì)刺激的收縮反應(yīng)更強(qiáng)烈。此外，EM增厚及彈力蛋白降解可造成肌肉收縮力與環(huán)繞氣道的肺實(shí)質(zhì)的彈性回縮力的不相稱(chēng)，從而擴(kuò)大肌肉收縮效應(yīng)。

　　氣道壁增厚時(shí)，導(dǎo)致氣道阻塞所需的肌肉收縮力較小［4］。另一方面，單純氣道壁的增厚只引起氣道基礎(chǔ)阻力輕度增加，但若伴平滑肌輕微收縮，則可使氣道壁厚度大為增加及阻力升高［19］。因此，氣道壁增厚與平滑肌增生在促使BHR中有同樣重要的作用，且有協(xié)同效應(yīng)。

　　四、氣道重構(gòu)的調(diào)控機(jī)制

　　間質(zhì)性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征為EM組份增加，與哮喘時(shí)重構(gòu)改變類(lèi)似。已經(jīng)證實(shí)，多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子在間質(zhì)纖維化中起調(diào)控作用，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）或稱(chēng)肺泡巨噬細(xì)胞衍化生長(zhǎng)因子（AMDGF）以及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素（ET）、類(lèi)胰蛋白酶等。此類(lèi)因子或刺激成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，或誘導(dǎo)其合成、分泌EM組份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF受體β水平、巨噬細(xì)胞中AMDGF受體mRNA表達(dá)均與正常對(duì)照者差異無(wú)顯著性，提示這類(lèi)生長(zhǎng)因子及受體在哮喘氣道重構(gòu)中不起重要作用［7］。該發(fā)現(xiàn)與哮喘氣道炎癥的特殊性質(zhì)是吻合的，因?yàn)樵谙瓪獾乐饕獮槭人峒?xì)胞（EOS）浸潤(rùn)，AM及其他細(xì)胞增加很少或不增加。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　已有較多的資料顯示，TGF-β可能是哮喘氣道重構(gòu)的主要調(diào)控因子，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中基礎(chǔ)TGF-β水平增高，在抗原激發(fā)部位尤為明顯［20］。哮喘氣道增厚的程度，上皮下成纖維細(xì)胞的數(shù)量與TGF-β水平有平行關(guān)系而與EGF水平無(wú)關(guān)［7，21，22］，TGF-β1mRNA主要來(lái)自EOS［23］。

　　另一項(xiàng)研究采用原位雜交技術(shù)檢測(cè)粘膜活檢標(biāo)本，揭示哮喘患者粘膜中有豐富的金屬蛋白酶（MMP-9）mRNA陽(yáng)性細(xì)胞，而在正常人只有零星分布。免疫組化及免疫電鏡證實(shí)，mRNA陽(yáng)性細(xì)胞絕大部分為EOS，該酶分布于EOS核周?chē)辉陬w粒當(dāng)中。局部MMP-9水平與EOS數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系，其抑制物TIMP-1表達(dá)的程度遠(yuǎn)不及MMM-9，提示MMP-9與其抑制物活性失調(diào)與EM組份的降解和重構(gòu)有關(guān)［24，25］。

　　此類(lèi)研究亦反映出嗜酸細(xì)胞性炎癥不僅在肺損傷，亦在氣道重構(gòu)過(guò)程中起重要作用。血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的氣道平滑肌細(xì)胞表達(dá)生長(zhǎng)因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白質(zhì)合成亦增加，同時(shí)分泌TGF-β［26］。成纖維細(xì)胞經(jīng)IL-4，IL-13刺激后可上調(diào)表達(dá)β1整合素、血管內(nèi)皮粘附分子1、IL-6與巨噬細(xì)胞趨化蛋白1［27］。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　Sun等［28］曾報(bào)道，支氣管上皮細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)經(jīng)抗原刺激可分泌ET-1，此過(guò)程受粒細(xì)胞單核細(xì)胞克隆刺激因子（GM-CSF）的上調(diào)調(diào)節(jié)，而ET-1能誘導(dǎo)氣道成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞。這些資料表明，平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞亦可能通過(guò)旁分泌或自分泌主動(dòng)地參與炎癥反應(yīng)與重構(gòu)過(guò)程。

　　五、哮喘與COPD

　　哮喘與COPD均可表現(xiàn)不可逆氣流阻塞，但二者的氣道炎癥與在炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的重構(gòu)各有特點(diǎn)。如COPD以細(xì)支氣管粘液腺肥大、分泌亢進(jìn)為主，浸潤(rùn)細(xì)胞類(lèi)型為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子主要為GM-CSF和（或）IL-4；而哮喘氣道炎癥以EOS及肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為主，介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子主要為IL-4、IL-5.氣道重構(gòu)的差異為COPD之氣道基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)多屬正常，氣道平滑肌增厚以小氣道為主，而哮喘表現(xiàn)為基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)均一性增厚與透明樣變，平滑肌增厚以中、大氣道為主［29］。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　六、治療

　　腎上腺皮質(zhì)激素尤其是局部霧化吸入治療的廣泛使用，使慢性哮喘的病程和預(yù)后有了根本的改觀，但同時(shí)仍有相當(dāng)?shù)幕颊?，即使接受長(zhǎng)療程正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，肺功能損害仍繼續(xù)進(jìn)展，氣道重構(gòu)可能在其中扮演重要角色。氣道重構(gòu)可削弱局部吸入糖皮質(zhì)激素和腎上腺素能β2受體興奮劑逆轉(zhuǎn)氣道阻塞與HBR的能力［30］。

　　雖然有報(bào)道吸入糖皮質(zhì)激素后可使上皮下膠原含量和成纖維細(xì)胞減少，IGF-1表達(dá)下降［7］，甚至有人報(bào)道，程小劑量（500mg/d，6周）吸入丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）即可降低輕度哮喘患者氣道EOS浸潤(rùn)程度，并使增厚的基底膜變?。?1］，但一般認(rèn)為重構(gòu)一旦發(fā)生即難以逆轉(zhuǎn)，而氣道損傷和重構(gòu)主要發(fā)生在起病后最初幾年，甚至在短期接觸抗原的少年患者。因此，診斷一旦確立，即應(yīng)盡早開(kāi)始以皮質(zhì)激素為主的治療，以阻止重構(gòu)發(fā)生和肺功能不可逆損害［32］。

　　其他針對(duì)特定發(fā)病機(jī)制的途徑，如生長(zhǎng)因子及受體拮抗劑的臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步探討。

　　氣道炎癥和重構(gòu)是支氣管哮喘的兩個(gè)主要病理學(xué)特征。氣道重構(gòu)可加重氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能持續(xù)性與進(jìn)行性損害。目前國(guó)內(nèi)外通用的哮喘診治方案，均強(qiáng)調(diào)對(duì)氣道炎癥的控制，而對(duì)氣道重構(gòu)重視不夠。因此，在充分闡述哮喘氣道重構(gòu)機(jī)制的基礎(chǔ)上，采用針對(duì)性治療措施，對(duì)于處理臨床上棘手的難治性哮喘，以及預(yù)防肺功能不可逆損害，從而改善疾病的轉(zhuǎn)歸，無(wú)疑具有極為重要的意義。

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