【徐小鷗】2019年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師《衛(wèi)生毒理學(xué)》課程精講——生物轉(zhuǎn)運、吸收、分布和排泄

2019-02-21 19:49 醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)

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相信很多考生想要知道如何掌握《衛(wèi)生毒理學(xué)》中生物轉(zhuǎn)運、吸收、分布和排泄的知識點內(nèi)容，為幫助大家更好的備考，現(xiàn)在將【徐小鷗】2019年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師《衛(wèi)生毒理學(xué)》課程精講——生物轉(zhuǎn)運、吸收、分布和排泄分享給大家，具體講義內(nèi)容如下：

一、生物轉(zhuǎn)運

（一）概念

生物轉(zhuǎn)運：化學(xué)毒物穿越機體的各種生物膜，進(jìn)行吸收、分布和排泄的過程。

在生物轉(zhuǎn)運中，化學(xué)毒物自身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。

（二）化學(xué)毒物的膜轉(zhuǎn)運機制

1.被動轉(zhuǎn)運是化學(xué)毒物順濃度差通過生物膜的過程。

（1）簡單擴散：又稱脂溶擴散，是大多數(shù)化學(xué)毒物通過生物膜的方式。該轉(zhuǎn)運方式不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。

生物膜兩側(cè)的濃度梯度對于擴散速率的影響最為重要。

脂／水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。

化學(xué)毒物必須具有脂溶性，但其脂／水分配系數(shù)過大或過小，都難以通過此種方式跨膜轉(zhuǎn)運。

處于非解離態(tài)的物質(zhì)極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴散。

（2）濾過

是化學(xué)毒物透過生物膜上親水性孔道的過程。

借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，溶解于水的分子直徑小于膜孔的化學(xué)毒物隨之被轉(zhuǎn)運。

一般細(xì)胞的膜孔只能通過分子量為數(shù)百Da以下的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等以及O2、CO2等氣體分子。

2.特殊轉(zhuǎn)運化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜轉(zhuǎn)運。

（1）主動轉(zhuǎn)運：是化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。

主動轉(zhuǎn)運特點：①轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異選擇性；②載體具有一定的容量；③被轉(zhuǎn)運的化學(xué)毒物之間可發(fā)生競爭性抑制；④需要消耗能量。

參與主動轉(zhuǎn)運的載體為ATP-結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白超家族，成員包括：①多藥耐受蛋白（Mdr）/P-糖蛋白（P-gp），可將化療藥物從腫瘤細(xì)胞中排出，導(dǎo)致腫瘤的耐藥；也可將化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運出小腸細(xì)胞、腦細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞等，使這些細(xì)胞免受損害；還可保護(hù)胎兒免受某些化學(xué)毒物的傷害。②多耐受藥物蛋白（Mrp），可將化學(xué)毒物的代謝產(chǎn)物移出細(xì)胞，葡萄糖醛酸和谷胱甘肽結(jié)合物是其適宜底物。③乳腺癌耐受蛋白（Bcrp），可將化學(xué)毒物代謝后的硫酸結(jié)合物排出細(xì)胞。

（2）易化擴散

又稱為載體擴散。但化學(xué)物質(zhì)為順濃度梯度轉(zhuǎn)運，因此不需消耗能量。由于有載體的參與，易化擴散也存在對底物的特異選擇性、飽和性和競爭性抑制。

參與易化擴散的主要載體為溶質(zhì)載體（SLC）轉(zhuǎn)運蛋白家族，成員有：①有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（Oatp），是位于細(xì)胞膜上的雙向轉(zhuǎn)運蛋白，可轉(zhuǎn)運各種酸、堿和中性化合物，在肝臟攝取化學(xué)毒物的過程中尤為重要；②有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oat），是腎臟攝取陰離子的轉(zhuǎn)運體；③有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oct），參與肝臟、腎臟對于陽離子的攝??；④肽類轉(zhuǎn)運蛋白（Pept），可轉(zhuǎn)運二肽、三肽及某些化學(xué)毒物和藥物。

（3）轉(zhuǎn)運體：即載體，參與化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物主動轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運體分為兩類。

ATP-結(jié)合和轉(zhuǎn)運蛋白（ABC）超家族包括：①多藥耐受蛋白（Mdr）；②多耐受藥物蛋白（Mrp）；③乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。

溶質(zhì)載體（SLC）為主的轉(zhuǎn)運蛋白家族包括：①有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（Oatp）；②有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oat）；③有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oct）； ④肽類轉(zhuǎn)運蛋白（Pept）。

（4）膜動轉(zhuǎn)運

指細(xì)胞與外環(huán)境之間進(jìn)行的某些顆粒物或大分子物質(zhì)的交換過程。

①吞噬作用和胞飲作用：是通過細(xì)胞膜的流動將某些固體顆粒、液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)包繞并吞入細(xì)胞的過程；

②胞吐作用：是某些顆粒物或大分子物質(zhì)通過上述方式從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外的過程。

二、吸收、分布和排泄

（一）吸收的途徑和影響因素

1.吸收：是化學(xué)毒物從機體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。

吸收主要的部位是胃腸道、呼吸道和皮膚。在毒理學(xué)試驗中還采用腹腔注射、靜脈注射、皮下注射和肌肉注射等。

2.經(jīng)胃腸道吸收

小腸是吸收的主要部位，其次是胃。

簡單擴散小腸內(nèi)的pH達(dá)到6以上，弱堿性物質(zhì)比弱酸性物質(zhì)易于吸收。

主動轉(zhuǎn)運 5-氟尿嘧啶可利用嘧啶的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收。鉈、鈷、錳可利用鐵的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，鉛可利用鈣的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。

少數(shù)物質(zhì)經(jīng)過濾過、吞噬作用和胞飲作用被吸收。

消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等均可對化學(xué)毒物的吸收產(chǎn)生影響。

存在于腸道黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣膜上的轉(zhuǎn)運體Mdr、Mrp和Bcrp可將其底物（如免疫抑制劑環(huán)胞霉素、抗腫瘤藥物紫杉醇、長春新堿、秋水仙素等）由細(xì)胞內(nèi)排回腸腔，使它們難以吸收。

經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)毒物可在胃腸道細(xì)胞內(nèi)代謝，或通過門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，或不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接排入膽汁。

這種化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即被消除的現(xiàn)象稱為體循環(huán)前消除或首過消除，可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的化學(xué)毒物原形數(shù)量減少，但BaP、DDT等毒物可通過淋巴管吸收，直接吸收入血。

3.經(jīng)呼吸道吸收

空氣中的化學(xué)毒物以氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠（煙、霧、粉塵）的形式存在。

氣態(tài)物質(zhì)在呼吸道吸收主要取決其脂溶性和濃度。鹽酸，二氧化硫。

當(dāng)氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進(jìn)入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度達(dá)到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血／氣分配系數(shù)。

氣溶膠中霧的吸收與氣態(tài)物質(zhì)相似，脂溶性和吸入濃度是主要影響因素。煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸道的部位關(guān)系密切。吸入的顆粒物可經(jīng)沖擊、重力、截留和彌散4種機制沉積在呼吸道。

直徑≥5μm；

直徑2.5μm左右的細(xì)顆粒；

直徑在1μm及以下的顆粒物；

直徑在0.1μm及以下，尤其在10——20nm。

4.經(jīng)皮膚吸收

穿透階段是指化學(xué)毒物通過被動擴散透過表皮角質(zhì)層的過程。一般認(rèn)為，非極性物質(zhì)透過角質(zhì)層的能力與脂溶性成正比，與分子量成反比。

吸收階段是指化學(xué)毒物通過表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)靜脈或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)的過程。

角質(zhì)層受損、皮膚潮濕、充血及發(fā)炎等有利吸收。

5.經(jīng)其他途徑吸收

靜脈注射可使受試物直接入血，往往導(dǎo)致最為迅速、明顯的毒效應(yīng)。

腹腔表面積很大、血液供應(yīng)豐富，故注入的受試物吸收速度快，吸收后主要經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，然后才能進(jìn)入體循環(huán)。

皮下、肌內(nèi)注射易受局部血液量和毒物劑型的影響，吸收速度相對較慢，但可直接進(jìn)入體循環(huán)。

（二）分布過程、部位和影響因素

1.分布的概念指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過程。

2.分布過程和影響因素

器官或組織的血流量及其對化學(xué)毒物的親和力是影響分布的關(guān)鍵因素。隨時間推移，分布受到化學(xué)物經(jīng)膜擴散速率和及其與組織器官親和力的影響，發(fā)生再分布。

分布后的化學(xué)毒物可以較高的濃度富集于某些組織器官，這些組織器官稱為貯存庫?；瘜W(xué)毒物的貯存庫可能就是其靶器官或單純的富集地點。

3.化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存庫

（1）血漿蛋白

清蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，結(jié)合能力最強。轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、α-脂蛋白和β-脂蛋白

結(jié)合后的化學(xué)毒物不能分布到血管外組織發(fā)揮生物學(xué)作用，在一定程度上可減緩急性毒效應(yīng)的發(fā)生；但又可使化學(xué)毒物消除的時間延長。

化學(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是暫時的、可逆的。

（2）肝臟與腎臟

陰離子轉(zhuǎn)運多肽、含多個巰基的可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白（MT）均發(fā)揮一定結(jié)合作用，可能與它們的代謝和排泄功能有關(guān)。

（3）脂肪組織

許多有機毒物易于分布和富集在脂肪組織中，如氯丹、DDT、二噁英、多氯聯(lián)苯和多溴聯(lián)苯等。

化學(xué)毒物在脂肪組織中并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性，但當(dāng)發(fā)生快速的脂肪動員時，其中的化學(xué)毒物會大量入血導(dǎo)致游離型毒物的濃度突然增加，可造成靶器官的損害。

（4）骨骼

鉛和鍶可置換骨質(zhì)羥磷灰石晶格結(jié)構(gòu)中的鈣。氟可替代骨質(zhì)中的-OH而沉積在骨骼中。

化學(xué)毒物與骨組織的結(jié)合也是可逆的，可以通過晶體表面的離子交換和破骨活動從骨中釋放入血，使血漿濃度增加。

4.特殊屏障

屏障某些器官或組織的生物膜具有特殊的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能，可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物進(jìn)入。

（1）血腦屏障和血腦脊液屏障

血腦屏障：主要由腦內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞之間結(jié)合緊密，可有效阻止極性物質(zhì)通過。只有既具有脂溶性，又非轉(zhuǎn)運蛋白底物的化學(xué)毒物才有可能進(jìn)入腦內(nèi)。

血腦脊液屏障：主要是由腦脊液側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，它們具有緊密連接和主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，可防止化學(xué)毒物透過。轉(zhuǎn)運速度與化學(xué)物的脂溶性和解離度有關(guān)。

（2）胎盤屏障

胎盤屏障由分隔母體和胎兒血液循環(huán)的一層或幾層細(xì)胞構(gòu)成。

人有3層，細(xì)胞的層數(shù)越少，通透性越強?；瘜W(xué)毒物經(jīng)過胎盤屏障的主要方式是簡單擴散。胎盤屏障的作用有限，多種化學(xué)毒物包括藥物、農(nóng)藥、重金屬、有機溶劑等都可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運至胎兒體內(nèi)。

（三）排泄途徑和影響因素

1.排泄：化學(xué)毒物由不同途徑排出體外的過程。

經(jīng)過腎臟、糞便、肺臟和其它途徑排泄。

2.經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球濾過分子量小于白蛋白（60kDa）的物質(zhì)，只要不與血漿蛋白結(jié)合，都可以在腎小球濾過，濾過后根據(jù)脂溶性大小進(jìn)行排泄。

（2）腎小管分泌多為主動過程。被分泌到腎小管腔內(nèi)的化學(xué)毒物可經(jīng)尿液排出體外，也可被重吸收。轉(zhuǎn)運體把化學(xué)毒物由血液轉(zhuǎn)運至腎小管細(xì)胞、再將其排入腎小管管腔。

3.經(jīng)糞便排泄

（1）混入食物中未被吸收的化學(xué)毒物