狂犬病病毒對神經組織有很強的親和力。發(fā)病原理分為三個階段：①局部組織內小量繁殖期。病毒自咬傷部位入侵后，在傷口附近橫紋細胞內緩慢繁殖，約4～6日內侵入周圍神經，此時病人無任何自覺癥狀。②從周圍神經侵入中樞神經期。病毒沿周圍傳入神經迅速上行到達背根神經節(jié)后，大量繁殖，然后侵入脊髓和中樞神經系統(tǒng)，主要侵犯腦干及小腦等處的神經元。但亦可在擴散過程中終止于某部位，形成特殊的臨床表現(xiàn)。③向各器官擴散期。病毒自中樞神經系統(tǒng)再沿傳出神經侵入各組織與器官，如眼、舌、唾液腺、皮膚、心臟、腎上腺髓質等。由于迷走神經核、舌咽神經核和舌下神經核受損，可以發(fā)生呼吸肌、吞咽肌痙攣。臨床上出現(xiàn)恐水、呼吸困難、吞咽困難等癥狀。交感神經受刺激，使唾液分泌和出汗增多。迷走神經節(jié)、交感神經節(jié)和心臟神經節(jié)受損時，可發(fā)生心血管系統(tǒng)功能紊亂或猝死。

病理變化主要為急性彌漫性腦脊髓炎，腦膜多正常。腦實質和脊髓充血、水腫及微小出血。脊髓病變以下段較明顯，是因病毒沿受傷部位轉入神經，經背根節(jié)、脊髓入腦，故咬傷部位相應的背根節(jié)、脊髓段病變常很嚴重。延髓、海馬、腦橋、小腦等處受損也較顯著。

多數(shù)病例在腫脹或變性的神經細胞漿中，可見到1至數(shù)個圓形或卵圓形、直徑約3～10μm 的嗜酸性包涵體，即內基小體（Negri body）。常見于海馬及小腦浦頃野組織的神經細胞中，偶亦見于大腦皮層的錐體細胞層、脊髓神經細胞、后角神經節(jié)、交感神經節(jié)等。內基小體為病毒集落，是本病特異且具有診斷價值的病變，但約20%的患者為陰性。

此外，唾液腺腺泡細胞、胃粘膜壁細胞、胰腺腺泡和上皮、腎上管上皮、腎上腺髓質細胞等可呈急性變性。