2015年5月9～10日，第七屆北京安貞腦血管論壇在北京安貞醫(yī)院成功舉辦。北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科畢齊教授做了題為《腦卒中后抑郁診療新進(jìn)展》的精彩報告。
腦卒中后抑郁診療新進(jìn)展-畢齊
在2013年全球疾病狀況的評估報告中，冠心病和中風(fēng)位居人類最新十大死因的第一、二位，這兩種疾病對人類產(chǎn)生極大影響�；仡�1990-2010二十年間中國總體疾病負(fù)擔(dān)變化，卒中成為首位致死原因，緊隨其后是冠心病和慢阻肺。
腦卒中對人類健康的影響最嚴(yán)重的是死亡，其次是卒中復(fù)發(fā)，合并心血管病及周圍血管病，認(rèn)知功能下降或癡呆，卒中后抑郁（PSD），植物狀態(tài)或長期臥床，肢體殘疾或語言障礙，以及失業(yè)或社會關(guān)系紊亂。這里我們重點講述卒中后抑郁。
國內(nèi)有一項全國多中心前瞻性隊列統(tǒng)計研究，涉及56家二級以上醫(yī)院，連續(xù)入組2770例因缺血性卒中、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血而住院的患者。在癥狀發(fā)生14天時，卒中后抑郁發(fā)生率為28%，隨著時間的延長，卒中后抑郁的發(fā)生率不斷的提高。1年的累計患病率高達(dá)42%.因此，我們說腦卒中后抑郁是卒中后出現(xiàn)的一個普遍情況。
卒中后抑郁多方面影響卒中程度和預(yù)后
卒中后抑郁對卒中的影響是多方面的，諸如認(rèn)知損害加重，功能殘疾加重，預(yù)測患者生活質(zhì)量下降，預(yù)后不佳，中年患者難以回復(fù)工作，患者跌到風(fēng)險增加，短期和長期死亡率增加等等。可以說卒中后抑郁是卒中后整個預(yù)后和康復(fù)過程的一個很明顯的影響因素。我們通過具體的情況看一下：
卒中后有抑郁患者需要更多的護(hù)理一項涉及四個研究中心的卒中數(shù)據(jù)庫分析研究顯示，相較于無抑郁癥的病人，有抑郁癥患者的飲食、穿衣、整理和洗浴等都需要更多的照顧。
關(guān)于心率變異性心率變異性表示在各種內(nèi)外刺激作用下心率的波動程度，基于R波的時間隔長計算。年輕人或經(jīng)常鍛煉的人心率變異性高，表示心血管系統(tǒng)對各種刺激的反應(yīng)性較好。對于卒中后抑郁的病人，其心率變異性明顯的低于非抑郁卒中者，換句話說，這類病人發(fā)生卒中后發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更高。
10個卒中高危因素可解釋90%卒中風(fēng)險
2010年《柳葉刀》INTERSTROKE研究顯示，10個高危因素可解釋90%的卒中風(fēng)險。高血壓“人群歸因風(fēng)險比”高達(dá)34.6%，為卒中首要危險因素。其中還有精神緊張，可能與卒中后抑郁相關(guān)。
○全球研究：10個危險因素可解釋90%的卒中風(fēng)險
2014年《stroke》雜志發(fā)表了一項動脈粥樣硬化多種族研究（MESA），主要針對亞臨床和臨床心血管疾病風(fēng)險因素的縱向觀察研究，涉及美國6個州的研究中心，從2000年隨訪至2012年�；�樣本量為6814例無臨床心血管疾病患者，年齡45-84歲。主要研究指標(biāo)包括慢性壓力、抑郁癥狀，憤怒和敵意（表），以觀察這些心理的功能指標(biāo)到底對卒中有哪些影響。這項研究的終點事件是卒中/TIA復(fù)合終點，次要終點為僅卒中事件。以Cox比例風(fēng)險模型分析相關(guān)性的風(fēng)險比值比（HRs）：模型1，排除種族、性別、年齡、教育和臨床研究中心因素；模型2，進(jìn)一步排除收縮壓、飲酒、吸煙、活動、體重指數(shù)、身高、使用降壓藥、糖尿病/空腹血糖狀態(tài)、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂因素。由此可以看到，模型1和模型2基本排除了心腦血管的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較高水平壓力、敵意和抑郁癥狀與中老年人卒中或TIA時間風(fēng)險顯著增加有關(guān)，而且此相關(guān)性不能以卒中風(fēng)險因素解釋。
MESA研究：心理社會功能指標(biāo)
在這項研究中，研究者們進(jìn)行了一個討論，即抑郁/慢性壓力/敵意與腦血管時間相關(guān)的可能機制。大概通過三個機制，第一個機制是壓力和負(fù)性情感（如抑郁）可能會影響我們的神經(jīng)/免疫機制，從而改變內(nèi)皮功能異常和血小板的活化，以及代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫學(xué)的影響等，改變自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，最后造成卒中和TIA風(fēng)險的增加。另外一個途徑可能通過炎癥通路，CRP和纖維蛋白原增高，然后影響卒中和TIA發(fā)作。第三個是行為學(xué)機制，會有不良行為學(xué)風(fēng)險增加，難以保持健康生活方式以及依從性的下降，從而造成卒中和TIA的風(fēng)險增加。
心理因素與腦卒中相關(guān)的可能機制
卒中抑郁的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層下神經(jīng)回路受損（特別是左側(cè)）的卒中患者易發(fā)生抑郁。
□PSD前額葉皮層下神經(jīng)回路受累的腦梗病灶數(shù)較多，梗塞范圍較大，特別是尾狀核、蒼白球和內(nèi)囊膝部，并以左側(cè)為主。
□有或無抑郁的卒中患者腦白質(zhì)損傷和萎縮的程度無明顯差異。
□回歸分析顯示，左側(cè)內(nèi)囊膝部梗塞灶數(shù)量、任一側(cè)蒼白球梗塞灶的梗塞灶數(shù)量和左側(cè)枕葉梗塞范圍與卒中后抑郁的發(fā)生有關(guān)。
卒中損傷對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響
□腦缺血發(fā)生后，腦干至大腦皮層的含有多種神經(jīng)遞質(zhì)的上行軸突受損，導(dǎo)致額葉、顳葉、基底節(jié)的邊緣結(jié)構(gòu)中活性生物胺減少。
□5-HT及NE、DA的功能水平異常與抑郁癥表現(xiàn)（情緒、認(rèn)知和疼痛等）密切相關(guān)。
AHA/ASA（2014）建議：卒中存活患者應(yīng)定期接受篩查
□卒中存活患者應(yīng)定期接受篩查，評估是否出現(xiàn)抑郁。
□如果有抑郁，則接受抗抑郁藥治療，特別是SSRI類藥物（I類建議；B級證據(jù)）。
□抗抑郁藥對有卒中和廣泛性焦慮的患者有益處（IIa建議；B級證據(jù)）。
卒中后抑郁篩查——長期與定期
卒中治療全程都應(yīng)注意篩查抑郁
□卒中急性期，特別是已有抑郁或情緒變化的表現(xiàn)時
□急診出院、由住院轉(zhuǎn)門診或社區(qū)醫(yī)院時
□整個住院、門診和居家康復(fù)治療期間
□出院到社區(qū)后的階段性隨訪或/和定期體檢時
加拿大卒中指南推薦卒中規(guī)范化管理
□卒中患者都應(yīng)視為抑郁的高風(fēng)險人群，并用相關(guān)抑郁評估工具進(jìn)行監(jiān)測（A級推薦）
□符合抑郁診斷并且沒有禁忌癥，都應(yīng)該給予抗抑郁劑治療，對卒中后抑郁，SSRI類藥物可能是優(yōu)選（A級推薦）
□對存在嚴(yán)重、持續(xù)情緒不佳的成年患者，推薦使用SSRI類治療（A級推薦）
□在療效好的情況下，抗抑郁治療仍需堅持至少6個月（A級證據(jù)）
抗抑郁藥可以有效治療卒中后抑郁
SSRI不僅對卒中后抑郁有效還能促進(jìn)卒中患者功能康復(fù)。有分析顯示，SSRI可顯著改善卒中合并抑郁患者的功能殘疾，對于伴或不伴有抑郁的卒中患者而言，SSRI藥物可能是一個有效且具有性價比的治療手段。其對認(rèn)知功能的影響也得到了類似的結(jié)果，一個隨機對照研究證實，卒中患者服用艾司西酞普蘭治療后，總體認(rèn)知功能可獲得顯著改善，特別是聽覺和視覺記憶功能（與安慰劑組和問題解決治療組比較均有顯著性差異）。艾司西酞普蘭改善認(rèn)知功能的作用獨立于抑郁治療作用。此外，卒中后抑郁治療還可改善卒中患者執(zhí)行功能。
什么時間進(jìn)行抗抑郁治療對患者也具有一定的影響，有研究顯示卒中患者盡早（發(fā)病1個月內(nèi)）進(jìn)行抗抑郁治療可顯著降低遠(yuǎn)期日常生活能力損害。早期治療組（發(fā)病1個月內(nèi)開始治療）日�；顒右蕾嚦潭茸缘�3個月起有顯著性改善，并維持療效到第24個月。較晚治療組（發(fā)病1個月后開始治療）的患者日常依賴程度從第12個月到第24個月明顯惡化。
抗抑郁藥是否增加腦出血風(fēng)險？
2014年5月29日《STROKE》雜志發(fā)表了一項大規(guī)模、前瞻性、人群隊列研究，旨在分析5-HT再攝取抑制劑是否會增加腦微出血的發(fā)生率，以及是否可減少繼發(fā)的缺血性血管損害。
這種的說法源自于這樣的一個學(xué)說，即SSRI可能會影響血小板5-HT再攝取下降，造成血小板內(nèi)5-HT濃度下降，凝聚力下降，最終導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。另外一個很重要的途徑是某些SSRI可能會抑制CYP450酶，尤其在同時合并一些NSAIDS以及抗血栓藥時，通過影響藥物的代謝過程，代謝下降，血藥濃度增加，那么抗凝作用增加，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。
而這項研究得出這樣的結(jié)論：SSRI不太可能影響血小板功能。因為①血小板內(nèi)5-HR水平的變化對系統(tǒng)凝血功能的影響很微�。貉“迤渌δ埽ㄈ玑尫叛ㄋ谹2、ADP等）足以充分發(fā)揮抗凝學(xué)作用；血小板5-HT水平不足還可由其他凝血機制代償。②SSRI增加出血風(fēng)險主要為外周（如胃腸道出血），而且與血小板功能失調(diào)無關(guān)：胃腸道5-HT水平增高刺激胃酸分泌導(dǎo)致胃腸道出血風(fēng)險增加。也有文獻(xiàn)報道，抗抑郁藥5-HT再攝取的作用于腦微出血無關(guān)，包括微出血部位。因此，可以看到SSRI對微出血的影響不是很大，對繼發(fā)的缺血性損害影響也不是很大。
卒中后抑郁如何預(yù)防
2008年《JAMA》雜志上發(fā)表了一項艾司西酞普蘭和問題解決療法預(yù)防卒中后抑郁的隨機對照試驗，可能是全球第一個對3個治療組中2組充分盲法論證選擇性預(yù)防精神障礙的研究。該研究的目的是急性卒中后第1年接受艾司西酞普蘭或問題解決療法與安慰劑相比是否降低抑郁病治療。研究入組2003年7月9日至2007年10月1日急性卒中后3個月內(nèi)176例非抑郁患者，并分至三組，雙盲安慰劑組（n=58），艾司西酞普蘭組（n=59）和非盲問題解決療法組（n=59）。主要評價指標(biāo)是以DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)評估出現(xiàn)重性或者輕性卒中后抑郁。這項研究之所以選擇艾司西酞普蘭（<65歲/10mg/d；>65歲/5mg/d）而不是西酞普蘭，因為經(jīng)驗證據(jù)表明艾司西酞普蘭比西酞普蘭療效更好或起效更快，且治療12個月患者成功耐受。
經(jīng)調(diào)整年齡、性別、損傷部位、ADL評分、MMSE和SFE后，Cox比例風(fēng)險分析顯示僅治療為顯著性因子。安慰劑組中有13例患者出現(xiàn)抑郁，艾司西酞普蘭組和非盲問題解決療法組分別有5例和7例抑郁患者。可以發(fā)現(xiàn)，艾斯西酞普蘭組與安慰劑組具有統(tǒng)計學(xué)差異，且問題解決治療組與安慰劑組相比也具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此說預(yù)防性治療卒中后抑郁是一個比較好的方法。對于該結(jié)果，研究人員進(jìn)行了預(yù)防卒中后抑郁-NNT比較研究，顯示急性卒中后第一年內(nèi)，采用艾司西酞普蘭預(yù)防可顯著減少抑郁的發(fā)生率。
關(guān)于卒中后抑郁，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該達(dá)成共識，現(xiàn)在這個試驗出來之后，我們面臨著一個問題，病人先篩查還是先治療？這是我們需要討論的問題。那么是否所有的卒中病人都需進(jìn)行預(yù)防性治療？預(yù)防是否有更好的選擇？這也需要我們進(jìn)一步的去討論。
小結(jié)
□中國卒中發(fā)病率高，PSD對卒中預(yù)后多有不良影響
□卒中存活患者應(yīng)做抑郁篩查，從卒中急性期到康復(fù)進(jìn)行定期檢查
□如有卒中抑郁則抗抑郁治療，特別是使用SSRI
□抗抑郁藥與抑制5-HT再攝取腦微出血并無相關(guān)性，SSRI對胃腸道出血的安全性較好
□對PSD進(jìn)行預(yù)防性治療是一個新的理念，還需要更多臨床試驗證據(jù)證實
