溴丙胺太林 Propantheline Bromide

　　Propantheline 是從Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類(lèi)由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的發(fā)展方向之一。

　　分析Atropine的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，虛線(xiàn)框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個(gè)碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個(gè)碳的距離相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。Atropine 的?；糠謳в斜交@是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，顯然酰基上的大基團(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過(guò)基團(tuán)變換，設(shè)計(jì)合成了多種季銨類(lèi)和叔胺類(lèi)抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有共同點(diǎn)，可用下式代表他們的基本結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與膽堿受體激動(dòng)劑有相似之處，這是因?yàn)镸受體拮抗劑與激動(dòng)劑共同競(jìng)爭(zhēng)M受體，均通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合，而分子中其他部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別。

　　Atropine

　　下面對(duì)M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論。

　　1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周?chē)且粋€(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性，尤其2個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過(guò)多及痙攣等。

　　2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。

　　3．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵－COO－，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是－O－，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等（見(jiàn)page 97），因疏水性較大，易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。

　　4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物－受體復(fù)合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。

　　5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n＝2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2～4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。