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全身性毒劑的毒理作用-藥物毒理學(xué)

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一、中毒機理

糖和脂肪在人體細胞有氧條件下,能氧化生成水和二氧化碳,同時釋放能量ATP,這個過程稱生物氧化。此過程需要一系列酶的參與催化才能正常進行。氰離子對細胞內(nèi)呼吸鏈的細胞色素氧化酶(cytochrome oxidase)具有很高的親和力,CN-與細胞色素a3中的鐵離子(Fe3+)配位結(jié)合,氧化型細胞色素氧化酶與CN-結(jié)合后便失去傳遞電子的能力,從而阻斷細胞呼吸和氧化磷酸化過程,以至氧不能被利用,氧化磷酸化受阻,ATP合成減少,細胞因攝取能量嚴重不足而窒息。

二、毒理作用

(一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對氰離子十分敏感,靠近中樞部位的功能首先受到影響,呈現(xiàn)中毒性缺氧功能改變,小劑量氫氰酸即可引起皮層抑制,條件反射消失。嚴重中毒時,中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)自上而下進行性抑制,并可發(fā)生功能性的去大腦僵直狀態(tài)。對神經(jīng)系統(tǒng)的毒理作用還表現(xiàn)為驚厥現(xiàn)象:意識喪失、無意識尖叫;全身陣發(fā)性、強直性痙攣,角弓反張,呼吸暫停,牙關(guān)緊閉,眼球突出,瞳孔擴大,角膜反射遲鈍;痙攣間歇期,呼吸慢而深,或不規(guī)則,脈搏變慢,血壓正常或升高,紫紺,頭痛,眩暈,焦慮,精神混亂,甚至出現(xiàn)麻痹現(xiàn)象:全身肌肉松弛、反射消失、脈搏微弱不規(guī)則,血壓急劇下降;呼吸減弱,潮式呼吸;表皮血管收縮、體溫下降、皮膚冰冷、蒼白、大小便失禁;呼吸停止后醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)整理,心跳仍可持續(xù)3~5min急性氰化物中毒可引起某些腦區(qū)和髓磷酯的退行性變,同時氰離子抑制細胞內(nèi)多種酶系統(tǒng),改變介質(zhì)的代謝、Ca2+濃度明顯增高和膜酯的過氧化作用增強,抗氧化防護系統(tǒng)破壞,氧化磷酸化阻滯及組織不能利用氧等。實驗證明,大白鼠腹腔注射KCN發(fā)生痙攣時,腦組織γ-氨基丁酸明顯降低,谷氨酸含量明顯增加,細胞內(nèi)Ca2+濃度增高和神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多。 醫(yī)學(xué)教。育網(wǎng)搜集整理

(二)呼吸系統(tǒng)

小劑量毒劑引起呼吸興奮, 大劑量可致呼吸先興奮后抑制, 即呼吸先中深加快,接著呼吸暫停,而后再次出現(xiàn)不規(guī)則呼吸和第二次呼吸停止。呼吸中樞麻痹是氫氰酸中毒死亡的主要原因。氰化物引起呼吸功能變化的因素有:①對呼吸中樞的直接作用;②興奮頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器反射性興奮呼吸中樞。切斷神經(jīng)通路呼吸興奮則明顯降低;③缺氧、能量代謝等障礙,血液pH的改變;④呼吸肌痙攣和麻痹。

(三)循環(huán)系統(tǒng)

小劑量氰化物對心血管有興奮作用,表現(xiàn)心跳加快、心搏出量增大、血壓升高,隨后逐漸恢復(fù)正常。若中毒劑量較大,可出現(xiàn)抑制,心跳緩慢、心搏出量減少、血壓下降,直至心跳停止。循環(huán)衰竭亦是導(dǎo)致氰化物中毒死亡的原因之一。其機理可能為:①氰離子對心血管運動和中樞的直接作用;②主動脈體和頸動脈體化學(xué)感受器的反射性作用;③對心臟的直接作用。實驗證明,人靜脈注射小劑量NaCN(0.11~0.2mg/kg),心電圖有竇性停搏、竇性心律不齊、心率減慢至逐漸加快,3min內(nèi)恢復(fù)正常。人吸入致死劑量氫氰酸,出現(xiàn)心率變慢、竇性心律不齊、P波消失、房室傳導(dǎo)阻滯、心室纖維性顫動;QRS波可有電壓和形態(tài)改變,T波振幅增大,S-T段縮短以至消失。④對外周血管的直接擴張作用和組織中毒性缺氧等。

氰化物中毒時,血氣變化明顯,氧利用率降低,靜脈血氧飽和度顯著增高,動靜脈血氧分壓差縮小,靜脈血呈鮮紅色。中毒早期因呼吸加強,換氣過度,血液中二氧化碳分壓下降,呈現(xiàn)呼吸性堿中毒。細胞窒息嚴重時,無氧代謝加強,大量氧化不全產(chǎn)物積蓄、血液乳酸含量高于正常5~8倍、酸堿平衡代償失調(diào)、堿儲備減少,出現(xiàn)代謝性酸中毒。此外,血糖升高3~4倍。無機磷酸鹽明顯增加。血液氧化型谷胱甘肽含量急劇減少、谷胱甘肽總量卻增加;凝血酶原和凝血第Ⅶ因子缺乏,使血液凝固性降低;血液和尿中硫氰酸鹽含量明顯增加,體溫也因中毒劑量增加而下降。

(四)皮膚及感官的作用

中毒當時可聞及苦杏仁味、舌尖麻木、口內(nèi)有金屬味、眼刺痛、流淚、流涎、喉部有燒灼感、胸悶、胸部壓迫感、聽力減退、視力模糊、眼球突出,瞳孔擴大,角膜反射遲鈍,皮膚粘膜呈鮮紅色的斑點,

(五)生化代謝改變

氰化物所致組織中毒性缺氧和細胞內(nèi)生化代謝改變包括:ATP/ADP比值縮小甚至倒置;血糖、乳酸以及無機磷機鹽、二磷酸已糖、磷酸甘油、磷酸丙酮酸等明顯增加。血液酸堿平衡失調(diào)、pH下降,發(fā)生代謝性酸中毒性改變;靜脈血氧含量增高,動靜脈血氧差明顯縮小、靜脈血似動脈血呈鮮紅色。 醫(yī)。學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

動物實驗證明,中毒癥狀與細胞色素氧化酶活力抑制程度是平等的,酶活力恢復(fù)后,中毒癥狀即隨之消失。如圖11-3所示,小白鼠腹腔注射KCN3mg/kg和5mg/kg后5~15min酶抑制達最高值70%左右,恢復(fù)正常時間為20~30min.氰離子還能抑制其它含高鐵血紅素的酶,如與過氧化氫酶、過氧化物酶(peroxidase)、細胞色素C過氧化物酶等形成復(fù)合物。一些非血紅素含金屬酶,如酪氨酸酶、抗壞血酸氧化酶、黃嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等與氰離子形成復(fù)合物,濃度高至10-2~10-3M時才呈現(xiàn)不同程度的抑制作用。

此外,氰化物與含有席夫堿(schiff base)中間體的核糖-2-磷酸羧基酶和2-酮基-4-羥基戊二酸鹽醛縮酶(2-keto-4-hydroxy glutarate aldolase)結(jié)合形成氰酸中間體而抑制這些酶活性。

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