支持治療

再障患者輸注紅細(xì)胞和血小板對(duì)于維持血細(xì)胞計(jì)數(shù)是必需的。

輸血以能改善患者貧血癥狀，緩解缺氧狀態(tài)為宜，無(wú)需將血紅蛋白水平糾正至正常值。一般在HbL時(shí)輸注，或伴有難以耐受的貧血癥狀。老年（>65歲）、代償反應(yīng)能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等），這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb<60g/L。盡量輸注輸紅細(xì)胞，全血無(wú)紅細(xì)胞時(shí)可以考慮，具體量隨病情而定。即使再障患者白細(xì)胞或/及血小板數(shù)減少，其貧血都應(yīng)該輸濃縮紅細(xì)胞，而不是輸全血。有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)者，控制輸注速度，2～4小時(shí)予以1個(gè)單位紅細(xì)胞（最好是濃縮紅細(xì)胞），可適當(dāng)予以利尿劑。擬行異基因造血干細(xì)胞移植者應(yīng)輸注經(jīng)輻照后的紅細(xì)胞和血小板。

建議存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白/抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等]或急性期的重型再障者預(yù)防性輸注點(diǎn)為20×109/L，而病情穩(wěn)定者預(yù)防性輸注點(diǎn)為10×10^9/L。活動(dòng)性出血可能發(fā)展為大出血，應(yīng)輸注濃縮血小板。已發(fā)生嚴(yán)重出血，內(nèi)臟如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的癥狀，顱內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)即刻輸注濃縮血小板。輸注單采或濃縮血小板。

應(yīng)盡量減少輸血，延長(zhǎng)輸血間期，避免發(fā)生輸血性血色病。

為減少同種異體免疫、輸血傳播性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，建議輸注去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞和血小板。產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致無(wú)效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的的血小板。家庭成員之間直接供應(yīng)血及血小板是可以使受血者被致敏，而對(duì)家庭成員造血干細(xì)胞供者發(fā)生移植物排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但患者產(chǎn)生多種HLA抗體而又急需血小板，而某個(gè)家庭成員能夠提供最相合的血小板，可以作為例外情況緊急輸注用。

預(yù)防出血除輸注血小板外，使用保持口腔衛(wèi)生、口服止血藥物、雄激素激素控制月經(jīng)等措施，也有所幫助。

骨髓移植者及受者的CMV均為陰性，則應(yīng)繼續(xù)予患者輸注CMV陰性的血液制品。

ATG治療期間及治療后是否一定要輸注輻照血制品尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

對(duì)于粒缺患者危及生命者可以輸注白細(xì)胞，粒細(xì)胞輸注輔助抗生素治療可取得較好的療效。粒細(xì)胞輸注的治療量為最少1次1×10^10/次，可使成人的血液循環(huán)中白細(xì)胞增加2×10^9左右。粒細(xì)胞輸注的指征為：中性粒細(xì)胞持續(xù)<0.5×10^9/L，不能控制的細(xì)菌和真菌感染或伴感染征象患者經(jīng)廣譜抗生素及抗真菌等治療48小時(shí)以上仍無(wú)療效，骨髓髓系細(xì)胞低增生。粒細(xì)胞半衰期短（6～8小時(shí)），需連續(xù)輸注，一般為5～7天。輸注粒細(xì)胞愈多，在感染灶內(nèi)分布亦愈多，效果愈好，故應(yīng)保證數(shù)量足夠。白細(xì)胞輸注相關(guān)并發(fā)癥如發(fā)熱、HLA同種異體免疫反應(yīng)和輸血相關(guān)性肺損傷等應(yīng)被確切關(guān)注和預(yù)防。

造血生長(zhǎng)因子

僅使用G-CSF、EPO等造血生長(zhǎng)因子對(duì)再障患者行促造血治療，臨床無(wú)顯著效果，因此而延誤免疫抑制治療或骨髓移植等有效治療手段很不值得。

皮下注射G-CSF 5μg/kg/d，可能刺激骨髓中殘留的粒細(xì)胞或者粒細(xì)胞的功能，但不推薦將GM-CSF應(yīng)用于再障患者重癥感染的治療，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致嚴(yán)重出血及其他嚴(yán)重毒性反應(yīng)。G-CSF對(duì)造血干/祖細(xì)胞有動(dòng)員作用，而造血細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期后對(duì)免疫因素?fù)p傷敏感性增加，有鑒于此，長(zhǎng)期大量使用G-CSF應(yīng)在使用了足夠的免疫抑制治療的前提下。

初步資料顯示IST聯(lián)合G-CSF或/和EPO治療重型再障能夠減少感染幾率，最終提高生存率，值得進(jìn)行多中心前瞻性對(duì)照研究。但是長(zhǎng)期使用造血生長(zhǎng)因子的安全性尚未建立。

IL-11或TPO在再障患者中促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生長(zhǎng)的作用仍有待證實(shí)。

其他保護(hù)措施

預(yù)防感染應(yīng)注意飲食及環(huán)境衛(wèi)生，重型再障保護(hù)性隔離；避免出血，防止外傷及劇烈活動(dòng)；杜絕接觸危險(xiǎn)因素，包括對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物；必要的心理護(hù)理。

再障患者可以發(fā)生細(xì)菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于嚴(yán)重和長(zhǎng)期的中性粒細(xì)胞減少可以發(fā)生致命性的曲霉菌感染。對(duì)于中性粒細(xì)胞<0.2×10^9/L者需預(yù)防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物并且注意飲食避免細(xì)菌及真菌污染。中性粒細(xì)胞（0.2-0.5）×10^9/L者預(yù)防用藥利弊尚難確定，依患者既往感染情況定。

重型再障患者應(yīng)住院被單獨(dú)隔離，有條件者可使用層流病房。定期口腔護(hù)理，如洗必泰清潔口腔。預(yù)防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物：聯(lián)合兩種口服不吸收的抗生素如新霉素和多粘菌素或喹諾酮類(lèi)抗生素。但應(yīng)注意喹諾酮可能耐藥和誘發(fā)對(duì)其他藥物的耐藥。環(huán)丙沙星可以引起白細(xì)胞減少，這亦不利于感染的治療。兒童患者沒(méi)有預(yù)防性應(yīng)用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)方案，喹諾酮類(lèi)抗生素不能應(yīng)用于兒童，可以使用頭孢菌素。

再障患者真菌感染的預(yù)防應(yīng)包括曲霉菌在內(nèi)，應(yīng)選擇有足夠血藥濃度和抗菌活性的藥物，如伊曲康唑口服液。

移植的再障患者及ATG治療者應(yīng)予以預(yù)防性抗病毒治療，如阿昔洛韋。骨髓移植后需預(yù)防性抗肺囊蟲(chóng)治療，如SMZco，但ATG治療者不必常規(guī)應(yīng)用。

與再障患者積極溝通，和其家人、朋友一起為提供心理方面支持。由于再障是慢性經(jīng)過(guò)，且對(duì)治療反應(yīng)慢易在疾病早期給患者造成壓力。病情恢復(fù)超過(guò)6個(gè)月以上，應(yīng)向患者及家屬說(shuō)明有時(shí)恢復(fù)可以是一年或更長(zhǎng)，延遲恢復(fù)并不少見(jiàn)，鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療，不能放棄或隨意改用其他不適合的方法/藥物。

治療感染

再障患者發(fā)熱需要立即住院治療，應(yīng)按照中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱的治療原則來(lái)處理患者。發(fā)熱患者應(yīng)行肺部和鼻竇的檢查，包括X線(xiàn)片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。

一般抗生素推薦聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素+氨基糖苷類(lèi)，有培養(yǎng)結(jié)果后，依藥敏情況再選擇針對(duì)性抗生素。藥物的選擇還應(yīng)參考既往患者的感染史和抗生素應(yīng)用情況。

持續(xù)發(fā)熱者則早期應(yīng)用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細(xì)胞減少時(shí)間長(zhǎng)，一旦出現(xiàn)曲霉菌感染則很難治愈。診斷為真菌感染者應(yīng)全身性使用一線(xiàn)抗真菌藥物，懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應(yīng)全身性使用一線(xiàn)抗真菌藥物。兩性霉素一般不做長(zhǎng)期應(yīng)用，以避免其腎毒性，應(yīng)該選擇脂質(zhì)體兩性霉素，或能夠覆蓋曲霉菌的三唑類(lèi)、棘白霉素類(lèi)抗真菌藥物。

最新的薈萃分析顯示，及時(shí)的IST是有效降低再障患者感染的手段。

G-CSF在抗感染中的作用，前文已述。

再障的疾病治療

再障罕有自愈者，一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，在專(zhuān)業(yè)中心進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，?duì)疾病治療開(kāi)展得越早越好。

新診斷的再障患者，若是重型再障，標(biāo)準(zhǔn)療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯(lián)合抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST）。近年來(lái)，重型再障行HLA相合無(wú)關(guān)供者移植取得長(zhǎng)足進(jìn)展，可以用于ATG和CsA治療無(wú)效的年輕重型再障患者。

骨髓移植或IST前必須控制出血及感染，在感染或未控制出血情況下行骨髓移植或IST風(fēng)險(xiǎn)很大。感染是再障常見(jiàn)的死因，由于再障患者中性粒細(xì)胞缺乏短期之內(nèi)難以恢復(fù)，在有活動(dòng)性感染，如肺部感染時(shí)，行骨髓移植或IST可以為患者提供的造血干/祖細(xì)胞，或糾正異常免疫，從而為再障患者贏得恢復(fù)造血可能的機(jī)會(huì)。延遲移植會(huì)加重肺部感染。

（1）免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST）

重癥再障應(yīng)在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員，包括能夠認(rèn)識(shí)和處理ATG的不良反應(yīng)。

潑尼松龍不應(yīng)用于再障患者的治療。糖皮質(zhì)激素治療效果差，且易誘發(fā)細(xì)菌、真菌感染。再障患者常有血小板嚴(yán)重減少，糖皮質(zhì)激素會(huì)誘發(fā)或加重消化道出血。大量、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起股骨頭壞死。

重型再障ATG聯(lián)合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大約75%-85%，重型再障患者單用ATG、CsA的無(wú)病生存及有效率明顯低于ATG聯(lián)合CsA。輕型再障患者ATG和CsA聯(lián)合治療生存率及有效率明顯高于單用CsA者。ATG聯(lián)合CsA多在3-4個(gè)月后才起效。CsA長(zhǎng)期維持和緩慢減量復(fù)發(fā)率可降至10%左右。有報(bào)道再障患者IST后可能出現(xiàn)遲發(fā)性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、實(shí)體腫瘤。

ATG聯(lián)合CsA的IST治療適用于：（1）輸血依賴(lài)的輕型再障患者；（2）非輸血依賴(lài)的輕型再障患者，粒缺有感染風(fēng)險(xiǎn)；（3）重型再障。

非輸血依賴(lài)且血細(xì)胞計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)的輕型再障再障患者，可以選擇CsA治療。

①I(mǎi)ST使用方法

ATG是強(qiáng)效免疫抑制劑，有抗血小板活性，再障患者應(yīng)用ATG需要密切監(jiān)測(cè)，積極預(yù)防和治療發(fā)熱和感染，保證足夠的血小板計(jì)數(shù)，一般在20×109/L以上。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)用于再障治療的ATG主要有：豬ATG，劑量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即復(fù)寧，健贊），劑量在2.5-3.5mg/kg/d。

ATG需應(yīng)用5天，每天通過(guò)靜脈輸注12-18個(gè)小時(shí)。兔ATG先將2.5mg或豬ATG 25mg加到100ml 生理鹽水中靜脈滴注>1小時(shí)行靜脈試驗(yàn)，觀察是否有嚴(yán)重全身反應(yīng)或是過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生者則ATG不能輸注。豬ATG常備有皮試用藥，但多呈陽(yáng)性。

每天用ATG之前30分鐘先靜滴糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物。每日糖皮質(zhì)激素應(yīng)用總量以潑尼松1mg/kg/d換算為甲潑尼松龍、地塞米松或氫化考的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG同步輸注。急性副作用包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留。患者床旁應(yīng)備氣管切開(kāi)包、腎上腺素。

用藥期間盡量維持血小板計(jì)數(shù)在>20×10^9/L，輸ATG之前應(yīng)該保證血小板足夠數(shù)量，不能在輸注ATG的同時(shí)輸注血小板。

血清病一般出現(xiàn)在ATG治療后的第7到14天。因此糖皮質(zhì)激素足量用至15天，隨后減量，2周后減完。出現(xiàn)血清病者，癥狀包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應(yīng)用激素沖擊治療，每日總量以潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼松龍給予，根據(jù)患者情況調(diào)整激素用量和療程。

CsA口服3-5mg/kg/d，可以與ATG聯(lián)合治療，一同開(kāi)始，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）是成人150-250μg/l、兒童100-150μg/l。CsA治療再障的具體血藥濃度并不明確，治療濃度窗比較大，需要個(gè)體化調(diào)整濃度，兼顧療效和藥物不良反應(yīng)。兒童再障研究發(fā)現(xiàn)高濃度的CsA不能相應(yīng)提高療效，反而增加了藥物毒性。CsA減量過(guò)快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般推薦療效達(dá)平臺(tái)期后持續(xù)服藥至少12個(gè)月，隨后緩慢減藥，每月減量不超過(guò)10%。服用CsA期間應(yīng)定期檢測(cè)血壓、肝腎功能。

第一次ATG治療無(wú)效或是復(fù)發(fā)患者推薦第二次使用ATG治療。兩次間隔不能少于3個(gè)月，最好6個(gè)月，因?yàn)槎鄶?shù)患者3-6個(gè)月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數(shù)依然敏感，但療效不良者再次治療起效可能不大。第二個(gè)療程ATG，一般選擇另一來(lái)源的ATG，以減少過(guò)敏反應(yīng)和血清病機(jī)會(huì)。

②IST在老年患者中的應(yīng)用

ATG治療再障無(wú)年齡限制，但老年再障患者治療前要評(píng)估合并癥，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治療增加出血、感染和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，需要評(píng)價(jià)循環(huán)衰竭、肝臟毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前列腺損害等方面的問(wèn)題。CsA治療鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，建議血藥濃度在100-150μg/L之間。加用雄激素對(duì)于老年患者會(huì)有一定幫助。對(duì)于不適宜IST治療的老年患者應(yīng)給予最佳的支持治療。

③療效判斷

由于難以對(duì)比有效率，因此以前沒(méi)有公認(rèn)的免疫抑制治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)。新的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)近期被再障專(zhuān)家委員會(huì)所認(rèn)可，療效評(píng)判應(yīng)該是沒(méi)有使用造血因子的患者，至少間隔4周的兩次或更多次血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

④ATG治療后的隨訪(fǎng)

接受ATG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪(fǎng)，定期查血常規(guī)以便發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和AML。ATG治療后3-4個(gè)月應(yīng)該篩查PNH。如果血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血涂片提示復(fù)發(fā)或其他異常則應(yīng)進(jìn)一步做骨髓遺傳學(xué)檢查。仔細(xì)檢查血片有助于發(fā)現(xiàn)MDS。建議所有的患者每年進(jìn)行PNH篩查。再障患者應(yīng)該定期隨訪(fǎng)，了解是否復(fù)發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏜DS、白血病、PNH和實(shí)體腫瘤。兒童患者達(dá)到成人階段后轉(zhuǎn)入成人管理模式繼續(xù)隨訪(fǎng)。

（2）異基因造血干細(xì)胞移植

初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應(yīng)符合下列條件：（1）重癥或極重癥再障患者；（2）年齡<30歲；（3）有HLA相合的同胞供者。

重型再障同胞相合骨髓移植治療后長(zhǎng)期生存約75%-90%。以環(huán)磷酰胺和ATG預(yù)處理，植入失敗率約4%-14%。雖然急性移植物抗宿主?。╝GVHD）較少見(jiàn)，慢性GVHD達(dá)30%-40%，成為影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的主要問(wèn)題。移植前應(yīng)用免疫抑制劑治療可增加移植排斥反應(yīng)。

HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭(zhēng)議，與年齡小于30歲者比較，年齡大于30歲者效果差，40歲以上更差。年齡在30-40歲之間的患者是用ATG聯(lián)合CsA行IST，還是骨髓移植依患者經(jīng)濟(jì)狀況、心理狀況及所獲得的醫(yī)療條件定。年齡超過(guò)40歲的重型再障，在ATG聯(lián)合CsA治療失敗后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鑒于移植風(fēng)險(xiǎn)增加，建議于有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。

推薦使用骨髓干細(xì)胞而非G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞，外周血干細(xì)胞移植在年輕患者更易發(fā)生慢性GVHD，生存率方面明顯低于骨髓干細(xì)胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓干細(xì)胞較外周血干細(xì)胞更為容易，且可以避免應(yīng)用G-CSF。

回輸細(xì)胞建議至少3×108單個(gè)核細(xì)胞/kg，CD34+細(xì)胞至少3×106/kg。

性別的影響最近被一項(xiàng)大型回顧性研究所評(píng)估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴(yán)重GVHD風(fēng)險(xiǎn)增加，而女受者男供者則移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。預(yù)處理應(yīng)用ATG有助于消除供/受者間性別不一致所帶來(lái)的負(fù)面影響。

與骨髓移植相比，臍帶血移植發(fā)生急慢性GVHD的風(fēng)險(xiǎn)更低。沒(méi)有HLA相合同胞供者或全相合無(wú)關(guān)供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，面臨的最主要問(wèn)題是植入失敗。

①年齡<30歲患者的預(yù)處理

標(biāo)準(zhǔn)方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg/kg/d×4（第-5到-2天）和兔ATG（即復(fù)寧在2.5mg./kg/d×3-4天），甲潑尼松龍2mg/kg×3(第-5到-3天)。（甲潑尼松龍通常不用于兒科骨髓移植患者）。推薦的移植后免疫抑制治療為：（1）CsA5mg/kg/d分兩次口服，從-1天開(kāi)始持續(xù)服12個(gè)月第9個(gè)月起減量預(yù)防遲發(fā)移植失?。唬?）短期應(yīng)用甲氨喋呤15mg/m2第+1天，10mg/m2第+3、+6、+11天。近來(lái)有研究提示ATG、甲氨喋呤在預(yù)防排斥、GVHD和提高生存率方面的優(yōu)勢(shì)并不明顯，可能不是預(yù)處理和移植后免疫抑制所必需。

②年齡>30歲患者的預(yù)處理

30-50歲間重型再障目前尚無(wú)最佳預(yù)處理方案。

年齡>40歲者應(yīng)該接受減低強(qiáng)度的預(yù)處理：環(huán)磷酰胺1200mg/m2、氟達(dá)拉濱120mg/m2聯(lián)合ATG或是抗CD52單抗。30-40歲的患者可以考慮采用類(lèi)似方案。

使用照射做預(yù)處理雖然能降低排斥反應(yīng)，但對(duì)生存率沒(méi)有影響而且增加以后患實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)及引起不孕不育，也會(huì)影響到兒童的正常生長(zhǎng)和發(fā)育，因此，不推薦照射做預(yù)處理。

大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福達(dá)拉濱做預(yù)處理者，目前尚缺乏對(duì)生育影響資料，建議移植前告知患者，是否保存精子或卵細(xì)胞。非照射預(yù)處理者，繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)很低。

再障患者骨髓移植后易發(fā)生遲發(fā)性植入失敗，此時(shí)嵌合狀態(tài)檢測(cè)受者細(xì)胞比例>10%或>15%持續(xù)增加超過(guò)3個(gè)月，可能與CsA停藥過(guò)早或藥物濃度不夠有關(guān)。推薦治療劑量的CsA需要持續(xù)服用9個(gè)月，然后在3個(gè)月內(nèi)逐漸減量至停藥。CsA血藥濃度成人維持在250-350μg/L，兒童在150-250μg/L。CsA減量期間應(yīng)該檢測(cè)嵌合情況，若PCR法嵌合度顯示受者細(xì)胞比例增加則移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)CsA不可減量。

③無(wú)關(guān)供者骨髓移植

滿(mǎn)足下列標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮相合的無(wú)關(guān)供體骨髓移植：

a有完全相合（在DNA水平Ⅰ類(lèi)抗原和Ⅱ類(lèi)抗原）供者

b年齡<50歲者（若50-60歲間，須一般狀況良好）

c重癥或極重癥再障患者

d沒(méi)有HLA相合的同胞供者

e至少一次ATG和CsA聯(lián)合治療失敗

f骨髓移植時(shí)沒(méi)有活動(dòng)性感染和出血

無(wú)論給予患者相合的無(wú)關(guān)供者骨髓移植或是第2次ATG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床癥狀較輕的患者。由于近5-10年相合的無(wú)關(guān)供者骨髓移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無(wú)關(guān)供者骨髓移植可以不再作為兩療程ATG治療無(wú)效的最后補(bǔ)救措施。持續(xù)應(yīng)用ATG治療無(wú)效者，易感染發(fā)生膿毒血癥、鐵超負(fù)荷致患者一般狀況持續(xù)惡化，導(dǎo)致移植成功率的降低。鑒于再障的無(wú)關(guān)供體骨髓移植的特殊風(fēng)險(xiǎn)，需要在有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行移植。

目前推薦年輕患者的預(yù)處理為（1）環(huán)磷酰胺300mg/m2×4；（2）福達(dá)拉濱30 mg/m2×4；（3）ATG3.75mg/kg×4(或是阿倫單抗0.2mg/kg至最大劑量10mg/kg×5)；（4）CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，后改為2mg/kg/d第-1天到+20天其后改為8mg/kg/d口服；（5）如果用ATG代替阿倫單抗，則甲氨喋呤10mg/m2 +1天，8 mg/m2 第+3、+6天。老年患者減少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治療重癥再障專(zhuān)家組建議在兒童及年輕患者中避免照射，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達(dá)拉濱。老年患者給予低劑量的照射可能對(duì)降低排斥反應(yīng)有益。

最少要給患者輸注來(lái)自骨髓的3×10^8/kg的單個(gè)核細(xì)胞。

（3）其他藥物

①無(wú)骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺

無(wú)骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺（45mg/kg×4）治療初診的再障患者，與經(jīng)典的ATG和CsA聯(lián)合治療組相比，由于環(huán)磷酰胺導(dǎo)致早期死亡及全身感染使得研究早期終止。大劑量環(huán)磷酰胺引起患者全血細(xì)胞減少期延長(zhǎng)而導(dǎo)致輸血及血小板增加、住院天數(shù)及抗生素和兩性霉素用量增加。對(duì)ATG耐藥的患者，約70%應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺有效，但是并不能消除復(fù)發(fā)、存在的PNH克隆及演變?yōu)檫t發(fā)MDS的危險(xiǎn)。

由于其嚴(yán)重的毒性及高致死率，大劑量環(huán)磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初診患者或是ATG聯(lián)合CsA治療失敗的患者。

麥考酚酸嗎乙酯（MMF）能夠抑制B和T淋巴細(xì)胞增殖，已被應(yīng)用于治療和預(yù)防器官移植的排斥反應(yīng)和治療自身免疫性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥。對(duì)于該藥的研究主要集中于治療復(fù)發(fā)性再障，多個(gè)中心的研究表明麥考酚酸嗎乙酯對(duì)治療復(fù)發(fā)性再障無(wú)效。

普樂(lè)可復(fù)（FK506）與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)通路相同，也更強(qiáng)。FK506的腎毒性小于CsA，且無(wú)牙齦增生，因此被用來(lái)替換CsA用于再障的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。

雷帕酶素在抑制T細(xì)胞免疫與CsA有協(xié)同作用，但是最新的臨床研究顯示，在ATG+CsA基礎(chǔ)上加用雷帕酶素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕酶素+CsA治療難治/復(fù)發(fā)再障的研究正在開(kāi)展。

抗CD52單抗正在臨床試驗(yàn)中。

雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性月經(jīng)出血，是再障治療的基礎(chǔ)用藥。在我國(guó)創(chuàng)用大劑量雄激素治療再障后，女性再障因子宮出血死亡極大地下降。雄激素有肝臟毒性，產(chǎn)期使用有肝癌報(bào)道，應(yīng)定期檢測(cè)肝功能和肝臟超聲。對(duì)于女性患者，要說(shuō)明雄激素有男性化作用。

再障患者出現(xiàn)異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆時(shí)的處理

少部分再障患者在診斷時(shí)存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見(jiàn)的有：+8、+6、5q-和7號(hào)及13號(hào)染色體異常。一般異?？寺H占總分裂相的很小部分，可能為一過(guò)性，可以自行消失或經(jīng)免疫抑制治療后消失。一些研究顯示有無(wú)上述遺傳學(xué)異常的再障對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)類(lèi)似，染色體三體患者的IST療效較正常者往往更好。有研究發(fā)現(xiàn)，獲得性+8染色體患者免疫抑制治療效果很好，而-7染色體者預(yù)后差且易演變?yōu)榘籽?。?duì)于-7染色體患者，行徹底清髓的移植可能使患者受益。對(duì)其他異常核型來(lái)說(shuō)尚無(wú)資料支持這一做法。兒童患者發(fā)現(xiàn)-7要按照MDS來(lái)治療。

有異常核型的再障患者應(yīng)該每隔6-12個(gè)月做一次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析。如果出現(xiàn)病態(tài)造血或是分化異常則可以考慮早期移植。異常分裂相增多可能提示疾病轉(zhuǎn)化。

伴明顯PNH克隆再障出現(xiàn)溶血的處理

在再障患者中很容易通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。PNH是在不斷變化的，可以增加、減少或保持不變。推薦對(duì)這些患者的處理參照無(wú)PNH克隆的再障患者。

伴有明顯PNH克?。?gt;50%）的再障患者仍可以ATG治療，但治療期間溶血和血清病的發(fā)生危險(xiǎn)增加，在ATG治療的第一天開(kāi)始應(yīng)用潑尼松龍2mg/kg可降低其發(fā)生率。

僅對(duì)進(jìn)展為重癥再障的PNH患者或是出現(xiàn)多發(fā)且危及患者生命靜脈血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab應(yīng)用降低靜脈血栓形成可能使嚴(yán)重血栓患者免于行骨髓移植。

我國(guó)PNH患者的血栓形成幾率較西方低，伴有顯著PNH克?。?gt;50%）的患者何時(shí)開(kāi)始抗凝尚不確定。

部分再障患者晚期可以進(jìn)展為PNH，反之PNH患者晚期可以進(jìn)展為再障，表現(xiàn)為AA-PNH綜合征或PNH-AA綜合征。這些患者治療以針對(duì)PNH為主，兼顧再障。

妊娠再障患者的處理

再障可以發(fā)生于妊娠過(guò)程中，可能是偶然合并，或與妊娠相關(guān)。，有些患者需要支持治療，部分患者妊娠結(jié)束后會(huì)自行緩解。

再障患者妊娠后，在孕期疾病可能進(jìn)展，尤其是IST后緩解者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很大。異基因骨髓移植成功的患者，妊娠不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

近期一項(xiàng)對(duì)36名接受過(guò)IST的再障妊娠研究發(fā)現(xiàn)，有近半孕婦發(fā)生了涉及孕母和/或胎兒的并發(fā)癥：5例早產(chǎn)、3例流產(chǎn)（其中1例為自然流產(chǎn)），但所有活產(chǎn)兒都發(fā)育正常；2例孕婦發(fā)生子癇、兩例孕婦產(chǎn)后死亡。19%再障復(fù)發(fā)，14%在妊娠期間需要輸血。妊娠前血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常并不能保證妊娠期間再障不復(fù)發(fā)。跟患者及其家人討論孕婦和胎兒潛在的一系列風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。告知其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后由患者最終決定是繼續(xù)妊娠還是終止妊娠。

由于預(yù)防措施較數(shù)十年前有了很大改善，許多再障患者可以安全度過(guò)妊娠期。有單中心研究報(bào)告顯示，14名患者僅通過(guò)支持治療，輸血維持血紅蛋白>80g/L、血小板>20×10^9/L，無(wú)1例孕婦死亡。對(duì)于妊娠再障患者主要是給予支持治療，如果可能應(yīng)通過(guò)輸注血小板維持患者血小板計(jì)數(shù)在20×10^9/L以上。

雖然有1例報(bào)道在妊娠晚期重癥再障患者使用ATG治療后孕母產(chǎn)下正常健康嬰兒，但是妊娠期間使用ATG是危險(xiǎn)的，故一般不推薦妊娠使用ATG。腎移植經(jīng)驗(yàn)表明，應(yīng)用CsA是安全，妊娠患者可以考慮CsA治療。而且對(duì)一般人口的調(diào)查表明CsA不增加致畸型風(fēng)險(xiǎn)。如果患者需要輸血或是血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降很快需要輸血支持，推薦開(kāi)始口服CsA治療5mg/kg/d維持血藥濃度在150-250μg/l之間。CsA起效很慢，一般在6-12周。

最后，妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者自身情況和血象情況，但到后期應(yīng)該更加頻繁，評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度，必需和產(chǎn)科及全科醫(yī)生保持密切聯(lián)系。由產(chǎn)科醫(yī)生決定結(jié)束妊娠的方式。