本文原是NATURE BIOTECHNOLOGY上的一篇專題，原文刊載于NATURE BIOTECHNOLOGY，2010，28（9）：917-924.作者統(tǒng)計了美國和歐洲生物制藥行業(yè)的發(fā)展概況，非常有價值，現(xiàn)我將之翻譯于此，希望對大家有幫助，原文我也附于最后。

    要：在過去的四年半中，多種實驗性的生物治療方法獲得了商業(yè)注冊。但是生物仿制藥的出現(xiàn)，才是生物制品批準領域中的最大轉變。

    在過去的四年半，新的生物藥的批準率下降了。從2006年起，只有25個全新的生物藥實體（NBE）在美國或歐洲批準上市；期間總共批準了58份申請（包括生物仿制藥和“me too”化合物）�，F(xiàn)在商場上的生物藥數(shù)目已經超過200個了。

    我們之前的調查發(fā)現(xiàn)，最大的變化來自于生物仿制藥的崛起。在歐洲共批準了14個這樣的產品，生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)正在其它國家逐步確立，包括在美國。

    在過去四年商業(yè)注冊的實驗性的生物治療中，包括了第一個癌癥疫苗（預防和治療性），第一個雙特異性單克隆抗體。我們甚至還在期待第一個基因治療產品的批準；基于小干擾RNA（siRNAs）、人類胚胎干細胞（hESC）和可誘導干細胞（iPS）的產品仍然很有前景。

    用于生產生物制品的體系種類也有了很大的進步：第一個由昆蟲細胞和酵母（Pichia pastoris） 細胞生產的產品；基于酵母和植物細胞的生產系統(tǒng)已用于生產基因工程改造過的糖基化的產品。生產上游和下游處理的流線性化改進也十分顯著，特別值得一提的是可拋棄型系統(tǒng)的廣泛使用。

    在接下來的部分，我將提供最近4年半（從2006年1月到2010年6月）新批準上市的生物藥名單，類型及其針對的適應癥。與之前的那篇文章一樣，并沒有包括組織工程產品，因為FDA將它劃分為純醫(yī)藥器械類型。

    新上市產品：

    在這四年半中，歐洲和美國批準上市的58個生物藥中包括：30個激素、生長因子、調節(jié)分子，13個單抗類產品，4個血液相關蛋白，2個亞單位疫苗，9個其它類產品（包括融合蛋白和治療用酶）。平均一年批準約13個產品上市表明該領域是充滿生機的。進一步分析，這其中40%（25個）是全新生物藥分子（NBE）；近50%（28個）是先前批準的生物藥的仿制藥、me too化合物。此外，5個產品是新批準了適應癥（2006年之前已批準了其它適應癥）。

    4年半中批準了25個全新生物藥與先前文章相比并不容樂觀（03-06三年間批準了27個；03年前半年批準了30個）。2008年特別令人失望，只有四個全新的生物藥獲得美國批準：Arcalyst，Cimzia，Nplate，Recothrom；除去這四個，歐洲實際上甚至沒有全新生物藥上市。

    雖然這樣短期內的統(tǒng)計數(shù)據(jù)難以描繪出未來發(fā)展的大方向，但是可以看出批準上市的新生物藥實體總數(shù)呈下降趨勢，這是令人沮喪的。此外，這些新批準的生物藥難以成為重磅炸彈級產品，因為許多產品是作為孤兒藥開發(fā)的。只有四個產品：Arzerra，Removab，Provenge，Vectibix的適應癥是癌癥；另外有兩個宮頸癌疫苗Cervarix和Gardasil是預防癌癥的。生物仿制藥和reformulated（類似藥物）將大量涌入一個早已充滿競爭的市場。例如，這期間共有八個EPOs的生物仿制藥獲得上市許可；而之前已經有五個EPOs產品。競爭將會相當激烈，即便EPO的市場份額約有100億美元/年。與此類似，filgrastim（非格司亭）有6個仿制藥上市，適應癥是嗜中性白細胞減少癥，將與市場上已有的三個filgrastim類產品展開競爭。

    即便存在競爭，生物制藥行業(yè)整體上仍然呈現(xiàn)顯著的增長。2007年，生物藥的總銷售額為940億美元，現(xiàn)已發(fā)展成為一個6000億美元的制藥產業(yè)。重組治療性蛋白（不包括抗體）2009年總計銷售額為610億美元，單克隆抗體2009年銷量增長380億美元，達到990億美元。

    在最為著名的重磅炸彈級產品中，治療癌癥的單抗占據(jù)了主要位置：Rutuxan，Herceptin，Avastin，Erbitux，Vectibix，此外還有靶點為TNF的Enbrel，Remicade，Humira和Cimzia.這兩組產品2009年的銷售額都達到了180億美元。緊隨其后的是，胰島素及其類似物，總銷量約133億美元。排名第三的是EPOs類產品，2009年總銷量為95億美元。2009年全球生物藥銷量排行榜上，前十種有5個，甚至前五中有4個都是單抗類產品，印證了該類產品在生物藥行業(yè)的杰出表現(xiàn)。（單品種藥物全球銷量top10排行中，單抗都能占4個（不算Enbrel）。）

    分開來看，四年半中歐盟批準了49個生物藥。包括14個生物仿制藥，8個reformulated或me too產品，還有5個先前被美國批準的產品；所以實際上只有22個新生物實體。雖然歐盟監(jiān)管系統(tǒng)對全新藥物的上市要求作出了明確規(guī)定，四年半間仍有120個這樣的產品獲準上市，所以新生物實體只占總數(shù)的18%（與03-06年的數(shù)據(jù)22%相比，下降了）。

    四年半間，美國批準了21個新生物實體的上市要求。同期共有99個全新藥物上市，新生物實體所占比例為21%（與03-06年的數(shù)據(jù)24%相比，也下降了）。

    同期美國批準了11個reformulated或me too生物藥上市，使得市場中類似藥物達到了32個。僅看生物藥批準數(shù)量，歐盟（49個）比美國（32個）多，主要是因為歐盟批準的生物仿制藥更多。

    除Recothromb外，這篇文章回顧時間內所有新批準的生物實體都是注射使用的。Recothromb（重組人凝血酶）的適應癥為輕微手術中出血并直接應用在出血部位。輝瑞公司2006年獲批的吸入式胰島素產品Exubera可以說是吸入式生物藥的分水嶺，在Exubera撤市以后，Novo Nordisk和Lilly也中斷了研發(fā)吸入式胰島素產品。僅有MannKind公司仍然堅持開發(fā)吸入式胰島素產品Afrezza，F(xiàn)DA也開始對其產品進行上市審批。

    新批準的抗體

    25個批準上市的新生物實體中有13個是抗體。2009年是值得紀念的一年，因為共有7個單抗產品通過審批在歐盟或美國上市。其中四個：Arzerra，Ilaris，Simponi和Stelara是全人抗體。之前僅有2個全人抗體獲批，分別是Vectibix（2006年）和Humira（2000年）。另外值得注意的是Removab，它是上市的第一個雙特異性抗體，由歐盟于2009年批準上市。

    雖然在這四年半間，13個單抗批準上市是令人高興的一件事。但是這些產品要么是面對不大的市場需求，要么就是面對已有產品的激烈競爭。例如，Ilaris和Soliris都是孤兒藥，而Cimzia和Simponi要面對先前上市的3個TNF-α抑制劑（Humira， Enbrel和Remicade）的競爭。TNF-α抑制劑主要是用于治療風濕性關節(jié)炎和Crohn diease（炎癥性腸�。�，這是一個利潤豐厚的市場。現(xiàn)今全球的風濕性關節(jié)炎市場約為110億美元，今年年底炎癥性腸病的生物藥治療市場也將達到50億美元。

    腫瘤疫苗

    批準的兩個腫瘤疫苗也是里程碑事件。兩個宮頸癌疫苗Gardasil和Cervarix針對的是人乳頭瘤病毒HPV.HPV是宮頸癌的主要致病原因，宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性第二大殺手。HPV通過性接觸廣泛傳播，50%的年輕女性在被傳播五年內變?yōu)閟exually active.兩種HPV亞型HPV 16和HPV 18被認為是高度致癌的，導致了約70%的宮頸癌。平均每年全球新診斷出50萬例宮頸癌，每年導致約30萬人死亡。Cervarix是二價疫苗，含有重組的人乳頭狀瘤病毒亞型16和18衣殼蛋白L1，Gardasil是一種四價疫苗，含有HPV亞型6，11，16和18重組的衣殼蛋白。除了預防宮頸癌，Gardasil還能提供對生殖器疣的預防，因為90%的生殖器疣都是由HPV亞型6，11造成的。行業(yè)分析師預測這些疫苗的年銷量可能超過10億美元，即便這兩種疫苗在全球推廣過程中可能遭遇道德、宗教問題。

    第一個治療性細胞疫苗Dendreon公司生產的Provenge，適應癥是轉移性前列腺癌，在經過艱辛的審批道路過后，于2010年獲得批準在美國上市。Provenge用標記物CD52濃縮來自病人的細胞，用重組前列腺酸性磷酸酶-巨噬細胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF）融合產物，體外激活來自病人的細胞，然后重新注入病人體內。因為這種自體細胞療法面臨生產擴大的難題，公司只計劃在第一年里生產2000劑量的產品，只能為一小部分前列腺癌患者服務。

    生物仿制藥

    早在2000年，歐盟就生物仿制藥的批準上市制定了相關的法律。歐盟藥物機構（EMA）發(fā)展了配套的主要法規(guī)和產品特異性的指導方針。歐盟要求生物仿制藥必須提供和原研藥的比較研究數(shù)據(jù)。生物仿制藥的申請檔案（相對于原研藥）必須含有全程質量監(jiān)督模塊（比如說生產、檢驗的細節(jié)信息）和簡略的臨床、非臨床數(shù)據(jù)模塊。歐盟法規(guī)的全面性已經經過了14個生物仿制藥的驗證，包括2個人重組生長因子（hGH），7個白細胞集落刺激因子（G-CSFs； filgrastims），5個EPO生物仿制藥。證明了開發(fā)含大量糖基化復合物的生物仿制藥的可行性。EPO有1個O-和3個N-糖基化位點，并且糖基可占到EPO分子量的40%.盡管具有如此的復雜性，EPO的生物仿制藥展現(xiàn)出了與原研藥相近的糖基化模式，并達到了歐盟生物仿制藥的監(jiān)管法規(guī)。但在本文回顧的2006-2010年間，歐盟拒絕、撤銷了5個生物仿制藥上市申請。

    如今，歐盟的人類藥物產品委員會的生物仿制藥監(jiān)管者正在更新EPO仿制藥的指導方針，以及完善卵泡刺激激素（FSH）、干擾素-β、單抗的指導方針。單克隆抗體的分子量、結構、功能的復雜性使得發(fā)展單克隆抗體藥物的生物仿制藥充滿挑戰(zhàn)。然而第一代單抗產品即將面臨專利到期，包括：Herceptin， Rituxan， Remicade 和Humira，巨大的市場價值使得它們成為生物仿制藥的目標。盡管歐盟關于單抗的指導方針不會在近幾個月完成，人類藥物產品委員會已經在為開發(fā)單抗的生物仿制藥提供系統(tǒng)的通告。

    生物仿制藥在美國的發(fā)展更為艱辛，但是在奧巴馬總統(tǒng)簽署生效的醫(yī)改法案中，已經批準了其審批的大致架構。在未來幾年，批準生物仿制藥上市的步伐將大為加快。制藥企業(yè)諸如Merck， Cangene， Sandoz， Teva， Dr Reddy‘s 和Biocon公司已經準備著搶占生物仿制藥這塊市場。其他地區(qū)，如加拿大也在發(fā)展生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)，澳大利亞則直接采用歐盟的法規(guī)，日本、瑞士、土耳其和幾個其他地區(qū)也采取相似的法規(guī)。

    現(xiàn)在仍然不知道，生產生物仿制藥的投資回報與先前的爭論、開發(fā)投入是否對等。生物仿制藥可能比原研藥節(jié)約10-30%的費用，但也有人預測原研產品仍將占據(jù)市場的大部分份額。2008年，歐盟的生物仿制藥市場約6000萬美元，估計到2013年，美國的生物仿制藥市場將達到3000萬美元。此外，生物仿制藥在其他地區(qū)的市場也將占據(jù)相當?shù)姆蓊~。全球生物仿制藥的銷售額在2007年已經超過了13億美元（10億歐元）。到2016年，價值約332億美元（250億歐元）的生物制品將失去專利保護。到時候在歐盟和美國，單克隆抗體和其他重磅炸彈級產品的仿制藥出現(xiàn)會將生物仿制藥市場份額。一些分析人士預測多個生物仿制藥將會成為重磅炸彈級產品，到2017年將達到13億美元（10億歐元）的銷售額。