(1)產(chǎn)生滅活酶

滅活酶有兩種，一是水解酶，如β-內(nèi)酰胺酶可水解青霉素或頭孢菌素。該酶可由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，某些酶的產(chǎn)生為體質(zhì)性(組構(gòu)酶);某些則可經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生(誘導(dǎo)酶)。二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多數(shù)對(duì)氨基甙類抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于NH2基上，磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶作用于OH基上。上述酶位于胞漿膜外間隙，氨基甙類被上述酶鈍化后，不易與細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而引起耐藥性。

(2)改變細(xì)菌胞漿膜通透性

細(xì)菌可通過各種途徑使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體，如革蘭陰性桿菌的細(xì)胞外膜對(duì)青霉素G等有天然屏障作用;綠膿桿菌和其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁水孔，或外膜非特異性通道功能改變，引起細(xì)菌對(duì)一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥;細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥主要由于所帶的耐藥質(zhì)?？烧T導(dǎo)產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了細(xì)胞壁水孔，使藥物無法進(jìn)入;革蘭陰性桿菌對(duì)氨基甙類耐藥除前述產(chǎn)生鈍化酶外，也可由于細(xì)胞壁水孔改變，使藥物不易滲透至細(xì)菌體內(nèi)。

(3)細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變

鏈霉素耐藥菌株的細(xì)菌核蛋白體30s亞基上鏈霉素作用靶位P10蛋白質(zhì)發(fā)生改變;林可霉素和紅霉素的耐藥性，系細(xì)菌核蛋白體23s亞基上的靶位蛋白質(zhì)發(fā)生改變，使藥物不能與細(xì)菌結(jié)合所致。某些淋球菌對(duì)青霉素G耐藥，以及金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧苯青霉素耐藥，乃因經(jīng)突變引起的青霉素結(jié)合蛋白改變，使藥物不易與之結(jié)合。這種耐藥菌株往往對(duì)其他青霉素和頭孢菌素類也都耐藥。

(4)其它

細(xì)菌對(duì)磺胺類的耐藥，可由對(duì)藥物具拮抗作用的PABA的產(chǎn)生增多所致，也可能通過改變對(duì)代謝物的需要等途徑。