概述

　　骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndrome，MDS） 目前認(rèn)為是造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞增生，成熟和幼稚細(xì)胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經(jīng)歷一定時(shí)期的MDS后轉(zhuǎn)化成為急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。多數(shù)起病隱襲，以男性中老年多見(jiàn)，約70％病例50歲以上。兒童少見(jiàn)，但近年青少年發(fā)病亦有增加。

　　病因1、原發(fā)性骨髓增生異常綜合征是指找不到病因的骨髓增生異常綜合征。

　　2、繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征可能與細(xì)胞毒物（如烷化劑）、放射性核素、化學(xué)毒物（如苯）密切接觸或長(zhǎng)期生活、工作于有致病物環(huán)境中有關(guān)。

　　發(fā)病機(jī)制通過(guò)G6PD同工酶、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析等克隆分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血和無(wú)效造血。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變 （ 如N-ras基因突變 ） 或染色體異常（如+8、 -7），這些基因的異?？赡芤矃⑴c了MDS的發(fā)生和發(fā)展。MDS終末細(xì)胞的功能，如中性粒細(xì)胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶也較正常低下。

　　病理改變1、骨髓增生情況64%-80%病例呈增生亢進(jìn)，12.5%-15%患者骨髓增生低下。

　　2、病態(tài)造血骨髓紅系增生，紅系前體細(xì)胞增多，有成熟停滯。可見(jiàn)到多核、核碎裂、分葉現(xiàn)象和類(lèi)巨幼樣變；原始巨核細(xì)胞增多，出現(xiàn)小巨核細(xì)胞；粒系可有原始及早幼粒細(xì)胞增多，畸形的中性粒細(xì)胞（Pelger-Huet畸形和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)顆粒異常）。骨髓活檢可出現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異位（ALIP）。

　　3、其他少數(shù)病例可有漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維增多及出現(xiàn)淋巴濾泡等。增生減低者常有骨髓基質(zhì)水腫。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、癥狀骨髓增生異常綜合征的初發(fā)癥狀缺乏特異性，部分患者可無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。大多數(shù)患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關(guān)節(jié)痛。多數(shù)以貧血起病，可做為就診的首發(fā)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。約20％~60％病例病程中伴出血傾向，程度輕重不一，表現(xiàn)有皮膚瘀點(diǎn)．牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關(guān)，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數(shù)患者在病程中有發(fā)熱，發(fā)熱與感染相關(guān)，熱型不定，呼吸道感染最多，其余有敗血癥、肛周、會(huì)陰部感染。在未轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或輕度腫大，1／3病例有淋巴結(jié)腫大，為無(wú)痛性。個(gè)別患者有胸骨壓痛。

　　二、臨床分型法美英 （FAB） 協(xié)作組主要根據(jù)如 MDS 患者外周血、骨髓中的原始細(xì)胞比例、形態(tài)學(xué)改變及單核細(xì)胞數(shù)量，將 MDS 分為 5 型：即難治性貧血 （refractory anemia， RA） 、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血 （RA with ringed sideroblasts，RAS） 、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多 （RA with excess blasts ， RAEB） 、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型 （RAEB in transformation ， RAEB-t） 、慢性粒 - 單核細(xì)胞性白血病 （chronic rnyeiomonocytic leukemia， CMML）。

　　　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、血象和骨髓象50%~70%的患者為全血細(xì)胞減少。一系減少很少見(jiàn)，多為紅細(xì)胞自少。骨髓增生程度多在活躍以上，1/3~1/2達(dá)明顯活躍以上，少部分呈增生減低。

　　二、細(xì)胞遺傳學(xué)研究MDS是一種多能造血干細(xì)胞水平上突變的獲得性克隆性疾病。過(guò)去，采用標(biāo)準(zhǔn)的染色體技術(shù)，31～49％原發(fā)性MDS患者中發(fā)現(xiàn)有某種染色體缺陷。近年，隨著染色體技術(shù)的改進(jìn)，異常克隆的檢出率顯著提高。特異性染色體改變有－7/del 7q，+8，-5/del 5q，和累及第5、7和20號(hào)染色體的復(fù)合染色體異常。非特異性染色體改變，如環(huán)形染色體、雙著絲點(diǎn)染色體及染色體斷裂等。染色體的檢查對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后具有一定價(jià)值，骨髓中有細(xì)胞遺傳學(xué)異?？寺〉幕颊撸滢D(zhuǎn)化為急性白血病的可能性大得多，特別是－7／del 7q和復(fù)合缺陷者，約72％轉(zhuǎn)化為急性白血病，中數(shù)生存期短，預(yù)后差。

　　三、體外骨髓培養(yǎng)的研究MDS患者體外細(xì)胞培養(yǎng)中已發(fā)現(xiàn)的異常結(jié)果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生長(zhǎng)；原始細(xì)胞祖細(xì)胞（BCP）部分病例生長(zhǎng)，部分不生長(zhǎng)；粒細(xì)胞－單核細(xì)胞集落（CFU－GM）生成率減少；CFU－GM之叢落／集落比例增加；液體與軟瓊脂培養(yǎng)中成熟障礙；幼稚紅系祖細(xì)胞的爆式集落形成單位（BFU－E）和成熟紅系祖細(xì)胞的集落形成單位（CFU－E）生成率降低或不生長(zhǎng)。上述變化隨著疾病進(jìn)展，?？稍隗w外骨髓培養(yǎng)中看到，如CFU－GM生成率進(jìn)行性減少及叢落／集落比例逐漸增加的趨勢(shì)。體外培養(yǎng)的異常程度與向白血病轉(zhuǎn)化的可能性關(guān)系密切。

　　四、其他約20％血清或尿溶菌酶升高。血清鐵蛋白有不同程度增加。約80％患者抗堿血紅蛋白（HbF）輕、中度增加。獲得性HbH病可能是MDS的重要表現(xiàn)之一，HbH陽(yáng)性者亦有較強(qiáng)的急性白血病轉(zhuǎn)化傾向。

　　診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

　　1、臨床 以貧血為主要癥狀，兼有發(fā)熱或出血；

　　2、血象 全血細(xì)胞或一兩系血細(xì)胞減少，可有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板、有核紅細(xì)胞等病態(tài)血細(xì)胞。

　　3、骨髓 至少兩系測(cè)繪能夠病態(tài)造血。

　　4、除外其他引起病態(tài)造血的疾病。如紅白血病、M2b型急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病、ITP、巨幼紅細(xì)胞性貧血、溶血性貧血等。

　　鑒別診斷一、慢性再生障礙性貧血 （CAA）

　　常須與 RA 鑒別。RA 的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正?；蛏撸庵苎梢?jiàn)到有核紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，有特征性克隆性染色體核型改變，而 CAA 無(wú)上述異常。

　　二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 （PNH）

　　也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但 PNH 檢測(cè)可發(fā)現(xiàn) CD55+ 、 CD59+ 細(xì)胞減少、 Ham 試驗(yàn)陽(yáng)性及血管內(nèi)溶血的改變。

　　三、巨幼細(xì)胞貧血LBS 患者的細(xì)胞病態(tài)造血可見(jiàn)巨幼變，易與巨幼細(xì)胞貧血混淆，但后者是由于葉酸、維生素B12缺乏所致，補(bǔ)充后可糾正貧血；而 MDS 的葉酸、維生素 B12不低，予葉酸、維生素B12治療無(wú)效。

　　四、慢性粒細(xì)胞白血病 （CML）

　　CML的Ph染色體、BCR-ABL融合基因檢測(cè)為陽(yáng)性，而 CMML 則無(wú)。

　　治療

　　一、支持治療當(dāng)患者有明顯貧血或伴心、肺疾患時(shí)，可輸紅細(xì)胞。RA和RA－S常因反復(fù)輸血造成鐵負(fù)荷增加。在有出血和感染時(shí)，可輸入血小板和應(yīng)用抗生素。預(yù)防性輸注粒細(xì)胞和血小板對(duì)MDS患者無(wú)明確療效。

　　二、維生素治療部分RA－S對(duì)維生素B6治療有效，200～500mg/日靜滴，可使網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，輸血量減少。

　　三、腎上腺皮質(zhì)激素約10～15％MDS患者，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療后，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，但皮質(zhì)激素治療帶來(lái)的易感染，血糖升高等副作用不容忽視。

　　四、分化誘導(dǎo)劑MDS患者惡性克隆中的某些細(xì)胞仍保留分化潛能，一些藥物能誘導(dǎo)瘤細(xì)胞分化。目前常用的有1，25雙羥維生素D3，2μg/d口服，用藥至少12周。或用維生素D330～60萬(wàn)單位肌注，每日一次，8～28周。在用藥中部分患者血象改善。該類(lèi)藥物可引起威脅生命的嚴(yán)重高血鈣，故應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣變化。13－順式維甲酸在體外培養(yǎng)中有誘導(dǎo)分化作用，但臨床應(yīng)用不理想，國(guó)內(nèi)多采用全反式維甲酸20mg每日三次口服。小劑量阿糖胞苷對(duì)髓性白血病有分化誘導(dǎo)作用，目前已用于MDS，特別是RAEB和RAEB－T，緩解率約30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小劑量阿糖胞苷對(duì)骨髓的抑制作用仍不能忽視，約15％患者死亡與藥物相關(guān)。

　　五、雄激素炔睪醇（danazol）是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持續(xù)2～4月，但無(wú)確切療效。有報(bào)道認(rèn)為男性激素有加速向急性白血病轉(zhuǎn)化的可能。

　　六、聯(lián)合化療就多數(shù)MDS而言，常規(guī)的抗白血病治療無(wú)益。MDS對(duì)化療耐受性低，治療療效差，即使獲得緩解，緩解期也短。若病人年齡小于50歲，處于RAEB－T臨床狀態(tài)好，可酌情用常規(guī)化療。

　　七、骨髓移植當(dāng)年齡小于50歲，并處于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，醫(yī)療條件允許，可考慮進(jìn)行同種異體骨髓移植。

　　預(yù)后

　　RA和RAS患者多以貧血為主，臨床進(jìn)展緩慢，中位生存期為 3~6 年，白血病轉(zhuǎn)化率約為 5%~15%.RAEB和RAEB-t多以全血細(xì)胞減少為主，貧血、出血及感染易見(jiàn)，可伴有脾大，病情進(jìn)展快，中位生存期分別為12個(gè)月、5個(gè)月，白血病轉(zhuǎn)化率分別高達(dá)40%、60%. CMML以貧血為主，可有感染或（和）出血，脾大常見(jiàn)，中位生存期約為20個(gè)月，30%轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML.