概述

　　干燥綜合征（Sjagren“s Syndrome，SS）是一種累及全身外分泌腺的慢性炎癥性的自身免疫病，主要侵犯淚腺和唾液腺，表現(xiàn)為眼和口的干燥；但腺體外的系統(tǒng)如呼吸道、消化道、泌尿道、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)等均可受損。干燥綜合征系眼科醫(yī)師Herlrik Sjogren首作系統(tǒng)描寫，故現(xiàn)以其名命名，即Sjogren 綜合征。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者是指發(fā)生于另一診斷明確的結(jié)締組織病 （CTD） 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關(guān)節(jié)炎等的干燥綜合征。本章主要敘述原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sjogren‘s syndrome ，簡稱pSS） .原發(fā)性干燥綜合征在我國人群的患病率為 0.3%~0.7% ，在老年人群中患病率為 3%~4% ，女性患者明顯多于男性。

　　病因和發(fā)病機制

　　病因

　　pSS 的病因至今未明確，多數(shù)學者認為這是一個多種病因相互作用的結(jié)果，例如感染因素、遺傳背景、內(nèi)分泌因素都可能參與本病的發(fā)生和延續(xù)。某些病毒如 EB 病毒、丙型肝炎病毒、 HIV 等可能是非直接性的病因。病毒通過分子模擬交叉反應或感染過程中使易感人群或其組織隱蔽抗原暴露成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應甚至引起自身免疫性疾病。如自身抗原胞襯蛋白 （ α -fodrin ，一種鼠唾液腺內(nèi)的骨架蛋白 ） ，與腺體分泌功能及 T 細胞增殖有關(guān)，抗α -fodrin 抗體可出現(xiàn)在干燥綜合征的血清。又如 SSA 、 SSB 如未能在凋亡時被清除，則可能成為易感者的自身抗原。流行病學調(diào)查證明患者家族中本病的發(fā)病率高于正常人群的發(fā)病率。在基因檢測調(diào)查中尚未發(fā)現(xiàn)公認的 HLA 易感基因。

　　發(fā)病機制

　　本病發(fā)病及病變延續(xù)的主要基礎為免疫功能紊亂。唾液腺組織的管道上皮細胞可能起了抗原遞呈細胞的作用，將自身 （ 外來 ） 抗原和 MHC 分子復合物遞呈，經(jīng) T 細胞受 體識別，促使 T 、 B 細胞活化增殖，后者分化為漿細胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體?？乖f呈細胞和活化 T 細胞產(chǎn)生大量致炎細胞因子引起免疫性炎癥反應。同時 NK 細胞功能下降。有學者提出唾液腺的炎癥細胞因子，使未被破壞的唾液腺腺體上皮細胞的受體發(fā)生功能改變，不能接受來自局部神經(jīng)的信息，以致不能分泌唾液。

　　病理改變

　　本病主要累及柱狀上皮細胞構(gòu)成的外分泌腺體。以唾液腺和淚腺的病變?yōu)榇?，病理特點為腺體間質(zhì)有大量淋巴細胞浸潤、腺體導管管腔擴張和狹窄等，小唾液腺的上皮細胞則有破壞和萎縮，功能受到嚴重損害。類似病變涉及其它系統(tǒng)的外分泌腺體，如皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道粘膜、陰道粘膜以及內(nèi)臟器官具外分泌腺體結(jié)構(gòu)的組織，包括腎小管、膽小管、 膜腺管等。血管受損也是本病的一個基本病變 ， 包括小血管壁或血管周炎癥細胞浸潤，有時管腔出現(xiàn)栓塞，局部組織供血不足。上述兩種病變尤其是外分泌腺體炎癥是造成本病特異臨床表現(xiàn)的基礎。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、局部表現(xiàn)
   （ 一 ） 口干燥癥因唾液腺病變而引起的下述常見癥狀：

　?、儆?70%~80% 患者訴有口干，嚴重者因口腔粘膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水，進固體食物時必需伴水或流質(zhì)送下等。

　?、诓毙?a href="http://m.348239.com/jibing/quchi/" target="_blank" title="齲齒" class="hotLink">齲齒：即出現(xiàn)多個難以控制發(fā)展的齲齒，表現(xiàn)為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根。見于約 50% 的患者。是本病的特征之一。

　?、鄢扇巳傺祝杭s 50% 患者表現(xiàn)有間歇性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)， 10 天左右可以自行消退，少數(shù)持續(xù)性腫大。少數(shù)有頜下腺腫大，舌下腺腫大較少。有的伴有發(fā)熱。對有一部分有腮腺持續(xù)性腫大者應警隱有惡性辯巴瘤的可能。

　?、苌啵嚎杀憩F(xiàn)為舌痛，舌面干、裂，舌乳頭萎縮而光滑，口腔可出現(xiàn)潰殤或繼發(fā)感染。

　?。?二 ） 干燥性角結(jié)膜炎此因淚腺分泌的粘蛋白減少而出現(xiàn)眼干澀、異物感、少淚等癥狀，嚴重者哭時無淚，部分患者有眼險緣反復化服性感染、結(jié)膜炎、角膜炎等。

　?。?三 ） 其他淺表部位如鼻、硬騰、氣管及其分支、消化道粘膜、陰道粘膜的外分泌腺體均可受累，使其分泌較少而出現(xiàn)相應癥狀。

　　二、系統(tǒng)表現(xiàn)除口眼干燥表現(xiàn)外患者還可出現(xiàn)全身癥狀，如乏力、低熱等。約有 2/3 患者出現(xiàn)外分泌腺體的系統(tǒng)損害。表現(xiàn)為：

　　（ 一 ） 皮膚皮膚病變的病理基礎為局部血管的受損。特征性表現(xiàn)為紫癜樣皮疹，多見于下肢，為米粒大小邊界清楚的紅丘疹。壓之不褪色，分批出現(xiàn)。每批持續(xù)時間約為 10 天，可自行消退而遺有褐色色素沉著。

　?。?二 ） 骨骼肌肉關(guān)節(jié)痛較為常見。僅小部分表現(xiàn)有關(guān)節(jié)腫脹，但多不嚴重，且呈一過性。關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞非本病的特點。肌炎見于約5%的患者。

　?。?三 ） 腎國內(nèi)報道約有30%~50%患者有腎損害，主要累及遠端腎小管，表現(xiàn)為I 型腎小管性酸中毒。繼因腎小管排錦過多而引起血鉀降低，嚴重者引起周期性低血鉀性肌肉麻痹。 當腎小管排出鈣離子增多時，鈣沉積于腎組織而出現(xiàn)腎鈣化。鈣鹽沉積于尿路而成為腎結(jié)石。 大量鈣離子排出出現(xiàn)軟骨病。又因腎小管回吸收水分障礙而出現(xiàn)腎性尿崩癥，表現(xiàn)為多尿、多飲。通過氯化銨負荷試驗可以看到，約 50% 患者有亞臨床型腎小管性酸中毒。近端腎小管損害較少見。小部分患者出現(xiàn)較明顯的腎小球損害，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。

　　（ 四 ） 呼吸系統(tǒng)大部分患者無呼吸系統(tǒng)癥狀。部分因氣管及其分支的腺體分泌減少而出現(xiàn)干咳和反復繼發(fā)感染。小支氣管受累可出現(xiàn)肺大痕。肺間質(zhì)病變是本病最常見的呼吸系統(tǒng)病變（約15%）。輕者多無癥狀，僅表現(xiàn)為肺功能異常并可長期保持穩(wěn)定。小部分患者出現(xiàn)進行的短，低氧血癥，肺CT顯示肺間質(zhì)纖維化，病變廣泛者多因繼發(fā)感染和（或）呼吸衰竭而死亡。

　?。?五 ） 消化系統(tǒng)胃腸道可以因其粘膜的外分泌腺體病變而出現(xiàn)萎縮性胃炎、胃酸減少、 慢性腹瀉等非特異性癥狀。肝損害見于約20%的患者，臨床表現(xiàn)為黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高。肝損害的原因是本病直接累及肝內(nèi)小膽管，或是合并有原發(fā)性膽汁性肝硬化還是自身免疫性肝炎，目前尚有不同的認識。肝活檢病理呈多樣，以肝內(nèi)小膽管壁及其周圍淋巴細胞浸潤、界板破壞等慢性活動性肝炎的改變較為突出。慢性膜腺炎亦非罕見。

　?。?六 ） 神經(jīng)系統(tǒng)累及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率約為5%.以周圍神經(jīng)損害為多見。不論是中樞或周圍神經(jīng)損害均與血管炎有關(guān)。

　?。?七 ） 血液系統(tǒng)本病可出現(xiàn)白細胞減少或（和）血小板減少，血小板低下嚴重者可有出血現(xiàn)象。本病患者的淋巴組織反應性增生明顯，發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的幾率明顯高于正常人群。淋巴瘤多出現(xiàn)在粘膜相關(guān)的淋巴組織、唾液腺及頸淋巴結(jié)。也可因 B 細胞單克隆性高度增殖而出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血液檢查輕度正細胞正色素性貧血（25％），白細胞減少（6％～33％），嗜酸性粒細胞增多（5％～25％）亦可發(fā)生輕度血小板減少。血沉增快（80％～94％）。

　　二、免疫學檢查約有半數(shù)病例白蛋白減少和多株峰型球蛋白增高，主要在γ球蛋白部分，亦可有α2和β球蛋白增高。免疫球蛋白主要是IgG、IgM增高，約3／4病人類風濕因子陽性，常為IgM型；抗核抗體陽性（17％～68％），抗dsDNA抗體少見，巨球蛋白和冷球蛋白可陽性，有高粘綜合征；抗甲狀腺球蛋白和抗胃壁細胞抗體陽性（各30％），抗人球蛋白試驗和抗線粒體抗體陽性（各10％）；原發(fā)性SS中抗SS-A抗體陽性率達70％～75％，抗SS-B抗體達48％～60％，而SS合并類風濕性關(guān)節(jié)炎分別為9％和3％，抗唾液腺導管上皮細胞抗體（ASDA）在原發(fā)性SS中25％陽性，而SS合并類風濕性關(guān)節(jié)炎達70％～80％，血清和唾液中β2微球蛋白增高（β2-M），血清濃度可作觀察疾病活動指標。唾液中IgG含量增加，有高水平IgA和IgMRF.DIF示表皮基底層和基底層旁有IgG沉著。周圍血T淋巴細胞減少，以Ts降低明顯，Ia陽性T淋巴細胞群增加，淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗和活性花瓣形成試驗低下。循環(huán)免疫復合物增高；CH50和C3增高或正常，發(fā)生血管炎時可降低。約2／3患者有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體功能缺陷。當SS的良性淋巴細胞增生轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土鰰r，高γ球蛋白血癥可變?yōu)榈挺们虻鞍籽Y，自身抗體滴度下降或陰轉(zhuǎn)。

　　三、眼科檢查
    1、淚液流率（Schirmer試驗）

　　用濾紙測定淚流量，以5×35mm濾紙，在5mm處折彎，放入下結(jié)膜囊內(nèi)，5秒后觀察淚液濕潤濾紙長度，＜10mm為低于正常；

　　2、淚膜破碎時間（BUT試驗）  ＜10秒為不正常；

　　3、角膜染色角膜2％熒光素或1％剛果紅或1％孟加拉玫瑰紅活體染色（染色點＜10個正常）。點超過10個為異常。

　　四、口腔檢查
    1、唾液分泌量測定含糖試驗以蔗糖壓成片，每片800mg，放在舌背中央，記錄完全溶解所需時間，正常＜30秒；超過30秒為異常。

　　2、唾液流率測定以中空導管相連的小吸盤，以負壓吸附于單側(cè)腮腺導管開口處，收集唾液分泌量，正常＞0．5m1/min. 3、腮腺造影以40％碘油造影，觀察腺體形態(tài)，有否破壞與萎縮，造影劑在腮腺內(nèi)停留時間，腮腺導管狹窄或擴張；腮腺同位素131碘或99m锝掃描，觀察放射活性分布情況，其排泌和濃集有否遲緩或降低以了解分泌功能。

　　4、唇腺活檢4平方厘米組織塊內(nèi)有一個以上單核細胞浸潤病灶。

　　診斷

　　一、干燥綜合征分類標準
    Ⅰ、口腔癥狀：3項中有1項或1項以上
    1、每日感到口干持續(xù)3個月以上；

　　2、成年后腮腺反復或持續(xù)腫大；

　　3、吞咽干性食物時需要水的幫助。

　?、颉⒀鄄堪Y狀：3項中有1項或1項以上
    1、每日感到不能忍受的眼感持續(xù)3個月以上；

　　2、有反復的沙子進眼或砂磨感覺；

　　3、每日需用人工淚液3次或3次以上。

　　Ⅲ、眼部體征：下述檢查任1項或1項以上陽性
    1、Schirmer試驗陽性（≤5mm/5min）；

　　2、角膜染色陽性。

　?、簟⒔M織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶≥1（每4平方厘米組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）。

　　Ⅴ、唾液腺受損：下述檢查任1項或1項以上陽性
    1、唾液流率陽性（≤1.5ml/15min）；

　　2、腮腺造影陽性；

　　3、唾液腺放射性核素檢查陽性。

　?、?、自身抗體：抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性（雙擴散法）。

　　二、干燥綜合征診斷的具體分類
    1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在的疾病的情況下，有下述①或②即可診斷
    ①符合上述分類標準中的4條或4條以上，但必須含有條目Ⅳ（組織學檢查）和（或）條目Ⅵ（自身抗體）。

　?、跅l目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4條中任3條陽性。

　　2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾病（任一結(jié)締組織?。?，而符合分類標準項目中的條目Ⅰ和Ⅱ中任一1條，同時符合條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的任2條。

　　3、必須除外：頸頭面部放療史，丙型肝炎病毒感染，AIDS，結(jié)節(jié)病，移植物抗宿主病，抗膽堿藥的應用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。

　　鑒別診斷

　　1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征多出現(xiàn)在中老年婦女，發(fā)熱，尤其是高熱的不多見，無蝶形紅斑，口、眼干明顯，腎小管性酸中毒為其常見而主要的腎損害，高球蛋白血癥明顯，低補體血癥少見，預后良好。

　　2. 類風濕關(guān)節(jié)炎干燥綜合征的關(guān)節(jié)炎癥和骨損害的進展遠不如類風濕關(guān)節(jié)炎明顯和嚴重，極少引起關(guān)節(jié)畸形和功能低下。類風濕關(guān)節(jié)炎患者很少出現(xiàn)抗 SSA 和抗 SSB 抗體。

　　3. 非自身免疫病的口干如老年性、糖尿病性者都可出現(xiàn)口干，進行血清自身抗體和球蛋白檢測即可鑒別。

　　4、糖尿病兩病均可有口干癥狀，但糖尿病多飲、多尿、多食和消瘦更明顯，血、尿糖增高，而無干燥綜合征的眼、口腔及實驗室異常。

　　5、家族性周期性麻痹二者均可有低鉀而致麻痹，補鉀后可好轉(zhuǎn)，但該病常無干燥綜合征的其他癥狀和實驗室異常。

　　治療

　　本病目前尚不能根治。主要是替代和對癥治療。治療目的是預防因長期口、眼干燥造成局部損傷，密切隨診觀察病情變化，防治本病的系統(tǒng)損害。

　　對癥治療口干，應停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品等，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染。干燥性角結(jié)膜炎可給以人工淚液滴眼以減輕角膜損傷。眼膏也可用于保護角膜。非簡體抗炎藥對肌肉、關(guān)節(jié)疼痛有一定療效。

　　糾正低鉀血癥急性發(fā)作以靜脈補鉀 （ 氯化鉀 ） 為主，平穩(wěn)后改口服鉀鹽，有的患者需終身以防低血鉀再次發(fā)生。多數(shù)患者低血鉀糾正后可較正常地生活和工作。

　　對合并有神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎小球腎炎、間質(zhì)性肺炎、肝損害、血細胞低下 （ 尤其是血小板低者 ） 、肌炎等則要給予糖皮質(zhì)激素，劑量與其他結(jié)締組織病治療用法相同。對于病情進展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酸胺、硫唑嘌呤等。出現(xiàn)有惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進行淋巴瘤的聯(lián)合化療。

　　預后

　　本病發(fā)展緩慢，預后較好，有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當治療后大多可以控制。如治療不及時，病情可惡化甚至危及生命。內(nèi)臟損害中出現(xiàn)進行性肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎小球受損伴腎功能不全、惡性淋巴瘤者預后較差；其余有系統(tǒng)損害者，經(jīng)恰當治療大部分都能使病情緩解，甚至康復到可日常生活和工作。死因有并發(fā)腎功能衰竭、感染、合并淋巴瘤等。